综述：流产的非遗传风险因素：一项对系统评价和荟萃分析的全面伞状评价

《Reproductive Health》：Non-genetic risk factors of miscarriage: a comprehensive umbrella review of systematic review and meta-analysis

本综述首次对流产的非遗传风险因素进行伞状评价，系统整合了147项荟萃分析和29项系统评价。研究发现，尽管众多因素被探讨，但无一证据确凿；45个因素显示提示性关联，其中甲状腺功能减退症、高血清β-人绒毛膜促性腺激素和美发师职业风险最为突出。文章强调了现有证据的异质性和潜在偏倚，为妇产科临床实践与公共卫生政策提供了关键循证依据。

　　

流产的非遗传风险因素全景图

流产被定义为妊娠20周前或胎儿体重≤500克时的胎儿死亡，是最常见的妊娠并发症之一，全球每年约发生7300万例。除染色体异常等遗传因素外，约半数流产的病因仍不明确，且可能存在可干预的非遗传诱因。本研究通过伞状评价（umbrella review）这一高级证据合成方法，对截至2025年的相关系统评价和荟萃分析进行再分析，旨在绘制一幅全面的非遗传风险因素图谱。

研究方法与证据分级

研究团队检索了Scopus、PubMed、Embase和Web of Science等数据库，最终纳入176篇评价性研究。所有纳入的荟萃分析均采用AMSTAR工具进行质量评价，其中141篇为高质量。统计分析采用随机效应模型计算汇总效应值，并计算95%预测区间（PI）以评估异质性，同时检验小研究效应和过度显著性偏倚。

证据强度被分为四个等级：强证据（需满足随机效应模型P<0.001、病例数>1000、无异质性及偏倚）、提示性证据、弱证据和无显著关联证据。令人深思的是，在分析的227个荟萃分析组分中，竟无一因素达到强证据标准。

提示性证据层面的关键发现

共有45个因素被归类为具有提示性证据的关联。它们虽显示出统计学显著性，且无明显异质性或偏倚，但其95%预测区间包含无效值，或样本量未完全达标。

在这45个因素中，有三个因素的信息最为完整：

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  甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）：汇总比值比（OR）为2.01（95% CI 1.66-2.44），表明患者流产风险增加约一倍。
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  高血清β-人绒毛膜促性腺激素（High serum β-hCG）：OR为2.88（95% CI 1.76-4.68），高β-hCG水平常反映胎盘应激或异常，与不良妊娠结局相关。
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  美发师职业（Hairdressers）：OR为1.28（95% CI 1.11-1.47），提示长期站立和接触化学物质可能带来轻微但显著的风险提升。

其他具有提示性证据的因素广泛分布于多个类别：

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  疾病因素：包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症、1型糖尿病（T1DM）、原发性胆汁性胆管炎、抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮（SLE）以及甲状腺自身免疫抗体阳性等。这些自身免疫性或内分泌紊乱疾病共同提示免疫失衡和内分泌干扰在流产病理机制中的重要作用。
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  药物与治疗：他汀类药物（Statins）、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、羟氯喹、治疗炎症性肠病（IBD）的手术、单绒毛膜双羊膜囊双胎的激光治疗等显示出潜在风险。而二甲双胍（Metformin）用于治疗PCOS则显示出保护效应（OR 0.19, 95% CI 0.12-0.31）。
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  环境与职业暴露：邻苯二甲酸酯（Phthalates，如MEHP、MEHHP）等环境内分泌干扰物、空气中PM_2.5和PM₁₀、农药暴露、半导体制造业的特定工种（如光刻）、以及长时间工作（>40小时/周）或夜班工作均被识别为潜在风险因素。
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  生活方式与营养：咖啡因摄入增加风险，而蔬菜、海鲜、奶制品和白肉的摄入则显示出保护作用。心理压力和不良童年经历也被纳入提示性证据范畴。

局限性显著的关联与无效发现

研究还将61个因素归类为弱证据关联，通常是因为存在较大的异质性或某种偏倚。例如，吸烟（OR 1.22）和抗生素（特别是喹诺酮类、四环素类）的使用虽与流产风险相关，但证据强度因异质性高而受限。此外，多达109个因素在分析中未显示出统计学显著关联，包括流感疫苗、COVID-19疫苗、HPV疫苗、质子泵抑制剂（PPIs）等多种药物、感染源和干预措施，提示这些因素与流产的关联可能并不存在或非常微弱。

研究启示与未来方向

本伞状评价揭示了流产非遗传风险因素研究的几个核心问题。首先，极高的异质性普遍存在，这可能源于研究设计、人群特征、暴露定义和流产诊断标准的不统一。其次，小样本研究和发表偏倚对结果的潜在影响不容忽视。最重要的是，该研究强调，目前尚无任何非遗传因素拥有确凿无疑的证据支持其与流产的因果关系。

这一结论并非否定现有研究的价值，而是为未来研究指明了方向：需要更大样本、设计更严谨的前瞻性队列研究，并致力于统一暴露和结局的测量标准。对于临床实践而言，对于具有提示性证据的风险因素（如甲状腺疾病、特定自身免疫病），应加强孕前筛查和管理；对于处于弱证据或无效证据层面的因素，则应避免过度医疗干预，减轻孕妇不必要的心理负担。

结论

综上所述，这项迄今为止最全面的伞状评价系统评估了流产的非遗传风险因素，勾勒出一幅复杂且尚不完整的风险图谱。它证实了内分泌紊乱、免疫因素、特定环境暴露和生活方式在流产发生中的潜在作用，但同时也警示，大多数关联的确定性仍有待提升。这项研究为优先关注高风险人群、制定有针对性的预防策略以及规划未来重点研究方向提供了至关重要的科学依据。