基于非运动估测心肺适应性与泌尿系统癌症发病风险的前瞻性队列研究：HUNT研究新发现

《Scientific Reports》：Nonexercise estimated cardiorespiratory fitness in relation to incidence of urinary tract, bladder and kidney cancer in the HUNT study

本研究针对泌尿系统癌症（膀胱癌、肾癌）高发且缺乏有效预防标志物的现状，首次在大规模人群队列（HUNT研究）中探讨了非运动估测心肺适应性（eCRF）与泌尿系统癌症发病的前瞻性关联。研究发现，较高的eCRF水平与总体泌尿系统癌症及肾癌发病风险呈显著剂量反应负相关，尤其在男性中关联更强；高eCRF仅与男性膀胱癌风险降低相关。eCRF作为一种便捷、低成本的临床评估工具，为人群层面癌症风险分层和预防策略提供了新思路。

　　

泌尿系统癌症，包括膀胱癌和肾癌，是全球范围内不容忽视的健康负担。2022年全球新发病例高达105万例，预计到205年将激增72%。肥胖、缺乏运动、吸烟等多种可改变的危险因素推高了这类癌症的发病率，且男性患病风险显著高于女性。尽管积极的生活方式改变被认为可以预防相当一部分癌症，例如有研究显示较高的体力活动（PA）水平可分别降低膀胱癌和肾癌风险15%和12%，但依赖自我报告的体力活动数据存在回忆偏倚等局限性。

在此背景下，心肺适应性（CRF）作为一种客观的整体健康标志物，展现出巨大潜力。它通常通过最大摄氧量（VO₂max）直接测量来精确评估，更高的CRF水平已被证实与更低的全因死亡率、癌症特异性死亡率以及多种癌症发病率相关。然而，直接测量CRF需要专业设备、训练有素的人员和严格规程，成本高昂且难以在大规模或老年人群中推广。此外，以往关注CRF与泌尿系统癌症关联的研究多局限于男性，且未能充分调整社会经济状况等混杂因素。

为了解决这些挑战，非运动估测心肺适应性（eCRF）应运而生。它通过年龄、腰围（WC）、静息心率（RHR）和自报体力活动等易得指标来预测峰值摄氧量（VO₂peak），为大规模人群研究提供了一种经济实用的替代方案，并已获得美国心脏协会的认可。然而，eCRF与泌尿系统癌症发病风险的前瞻性关联，尤其是在女性中的情况，尚属研究空白。

为此，来自挪威科技大学的研究团队Youssef Khalil、Yi-Qian Sun和Xiao-Mei Mai等人，利用挪威大型人群为基础的Trondelag健康研究（HUNT）数据，开展了这项前瞻性队列研究，旨在探讨eCRF与总体泌尿系统癌症、膀胱癌和肾癌发病风险之间的关系。研究成果发表在《Scientific Reports》上。

本研究主要依托HUNT第二期（HUNT2, 1995-1997）的基线数据，最终纳入了46,968名基线时无癌症病史的参与者。研究的关键技术方法包括：利用基于HUNT人群开发的、经过验证的非运动预测模型（包含年龄、腰围、静息心率、体力活动）来估算eCRF（VO₂peak）；将eCRF按性别和10岁年龄组特定分位数分为低（20%）、中（40%）、高（40%）三个等级；通过关联挪威癌症登记处（确保诊断准确性）获取截至2018年的泌尿系统癌症（ICD-10: C64-C68）、膀胱癌（C67）、肾癌（C64）发病数据；采用原因特异性Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并进行了包括排除前3年随访（排除反向因果）、多重插补、时变协变量分析等多种敏感性分析以验证结果的稳健性。

基线特征

参与者的平均年龄，男性为47.3岁，女性为46.4岁。如表1所示，无论男女，处于较高eCRF类别的参与者通常更年轻、体力活动更活跃、职业等级更高，并且肥胖和吸烟的患病率更低，教育水平更高。

eCRF与泌尿系统癌症发病风险的关联

经过中位22.2年的随访，共记录了652例泌尿系统癌症病例（男性468例，女性184例）。在总人群中，与低eCRF组相比，中、高eCRF组患泌尿系统癌症的风险分别降低了13%和36%（HR 0.87, 95% CI: 0.71-1.05 和 HR 0.64, 95% CI: 0.51-0.79），趋势P值<0.001。按性别分层后，男性中，中、高eCRF组的风险分别降低了17%和41%（HR 0.83, 95% CI: 0.66-1.04 和 HR 0.59, 95% CI: 0.46-0.76），趋势P值<0.001。女性中的关联较弱（趋势P值=0.12），但未发现显著的性别效应修饰（似然比检验P值=0.48）。

eCRF与膀胱癌和肾癌发病风险的关联

共发现381例膀胱癌（男性299例，女性82例）和255例肾癌（男性160例，女性95例）。由于发现膀胱癌存在性别效应修饰（P=0.03），结果按性别分别呈现。在男性中，仅高eCRF与膀胱癌风险降低34%相关（HR 0.66, 95% CI: 0.48-0.90），而在女性中未观察到关联（HR 0.93, 95% CI: 0.52-1.66）。对于肾癌，在总人群中，中、高eCRF水平分别与风险降低19%和49%相关（HR 0.81, 95% CI: 0.60-1.10 和 HR 0.51, 95% CI: 0.36-0.72），呈现显著的剂量反应关系（趋势P值<0.001）。在男性中，中、高eCRF均与肾癌风险降低相关（趋势P值<0.001）。在女性中，虽然仅高eCRF类别与风险显著降低相关（HR 0.52, 95% CI: 0.28-0.96），但性别效应修饰作用不显著（P=0.08）。

敏感性分析

进一步调整体重指数（BMI）和体力活动（PA）后，eCRF与各癌症风险的关联在总人群和不同性别中均未发生实质性改变。排除随访前3年、使用eCRF三分位数分类、进行多重插补处理缺失数据、以及使用时变协变量分析等敏感性分析结果均与主要分析结果基本一致，证明了研究发现的稳健性。仅在女性肾癌的敏感性分析中，高eCRF的风险估计值变得略不精确。

本研究结论表明，较高的非运动估测心肺适应性（eCRF）水平与较低的总体泌尿系统癌症及肾癌发病风险存在逆相关，且在男性中关联更为明显。高eCRF仅与男性膀胱癌风险降低相关。eCRF作为一种便捷、可在常规临床检查中评估的指标，有望成为评估心肺适应性（CRF）与泌尿系统癌症风险关联的有效标志物，支持在人群层面进行风险分层和制定癌症预防策略。

研究的讨论部分强调了其创新性，即首次在大规模前瞻性研究中探讨eCRF与泌尿系统癌症的关联，并包含了女性人群。研究结果与有限的既往关于eCRF与总体癌症风险的研究方向一致，并为男性膀胱癌和肾癌的风险与CRF的负相关关联提供了新的、经过更充分混杂因素调整的证据。对于观察到的性别差异，讨论中提出了可能的生物学解释，例如男性在致癌物（如烟草中的芳香胺）代谢方面可能效率较低，使得男性尿路上皮更易受损伤，而不同CRF水平男性在这种代谢差异上可能比女性更明显，从而导致eCRF的保护作用在男性中更显著。关于肾癌，本研究填补了女性数据空白，发现高eCRF女性肾癌风险降低48%，并与男性一样存在剂量反应关系。

当然，研究也存在一些局限性，例如排除缺失数据可能引入选择偏倚、使用预测模型可能存在非差异性错分偏倚、eCRF仅在基线评估一次、可能存在饮食和职业暴露等残余混杂、以及部分关联（尤其是女性）样本量较小等。尽管如此，这项基于大规模人群、长期随访、癌症诊断可靠、并充分调整多种混杂因素的研究，为eCRF作为泌尿系统癌症风险标志物的价值提供了有力证据。未来需要更多包含女性的大型研究来验证这些发现，并进一步探索其背后的生物学机制。