《Scientific Reports》：Expression of carcinoma ecotypes in the tumor microenvironment predicts response to neoadjuvant therapy in early-stage breast cancer
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为解决“谁能从免疫新辅助中真正获益”这一临床痛点，作者利用I-SPY2队列350例转录组，发现促炎生态型CE9富集者无论接受pembrolizumab、durvalumab+olaparib或单纯化疗均更易获得pCR（OR 1.66-2.07），而基底样CE2仅对durvalumab+olaparib显著敏感（OR 3.22），为精准筛选和降阶/加阶策略提供生物标志。
乳腺癌新辅助免疫治疗已获批，但pCR率提升有限且伴免疫毒性，临床急需能超越传统PD-L1 IHC、TMB的预测标志。Karama Asleh等基于I-SPY2试验pembrolizumab（n=69）、durvalumab+olaparib（n=71）及单纯化疗对照（n=210）三组共350例HER2阴性早期乳腺癌的公开转录组，采用EcoTyper机器学习框架将bulk RNA解卷积为10种 carcinoma ecotype（CE1-10）及其细胞状态，验证“促炎生态型CE9/CE10预测免疫治疗pCR，而纤维富集CE1预示耐药”的先验假设。结果CE9在三个独立治疗臂均与pCR显著正相关（pembrolizumab OR=2.07，BH-adjusted P=0.01；对照OR=1.89，P=0.002；durvalumab OR=1.66，P=0.03），多变量模型仍成立；CE2仅于durvalumab+olaparib臂显著（OR=3.22，P<0.0001）。细胞层面，CE9富集的效应记忆/耗竭CD4及CD8 T细胞、成熟免疫原性树突细胞、M1巨噬细胞等状态同步预测pCR；CE1/CE8伴随的CAF-S03、CAF-S05、非激活肥大细胞及代谢上皮细胞则提示残留病灶。研究揭示TME多细胞群落比单指标更能界定“免疫-热”受益人群，亦为PARP抑制剂联合免疫治疗提供基底样亚型依据，论文2025年11月24日上线《Scientific Reports》。
关键技术：公开I-SPY2转录组队列（GSE194040、GSE173839）+ EcoTyper机器学习解卷积+单变量/多变量logistic回归+BH多重校正+ROC评估。
研究结果：
研究人群与生态型分布：280例有IHC亚型信息，TNBC多富集基底样CE2（30%），HR/HER2分布各生态型；CE9、CE10在三阴人群中分别占16%、12%。
CE9高表达预测新辅助pCR：在三臂均成立，且与PD-L1基因签名高表达相关；交互检验提示CE9无治疗特异性获益，提示其更似预后而非预测标志。
CE2仅对durvalumab+olaparib显著：验证队列亦证实，提示基底样肿瘤对PARP抑制剂+免疫联合敏感。
细胞状态层面验证：CE9特征免疫状态（效应记忆T、成熟树突细胞、M1巨噬细胞等）与pCR一致；CAF-S03/S05、非激活肥大细胞、代谢上皮细胞与残留病灶相关，提示免疫排斥微环境。
结论与讨论：研究首次在早期乳腺癌新辅助场景中证实，基于TME生态型的患者分类可跨治疗方式识别高pCR概率人群，CE9可作为通用pCR预后标志并支持后续降阶研究，CE2则精准挑选需联合PARP抑制剂的基底样肿瘤；CAF与肥大细胞状态提供的免疫屏障信息为逆转耐药提供组合靶点。局限性包括缺乏生存终点、样本量限制交互分析、以及bulk RNA对空间定位的缺失，未来需在前瞻队列整合空间多组学进一步验证。
