COVID-19炎症驱动因子、疾病严重程度与甲状腺适应性反应相关的生物标志物网络解析

《Scientific Reports》：Dissecting biomarker networks linking COVID-19 inflammatory drivers, disease severity and thyroid adaptive responses

本研究针对COVID-19住院患者中常见的甲状腺功能异常（尤其是非甲状腺疾病综合征，NTIS）现象，深入探讨了炎症驱动因子与甲状腺适应性反应之间的复杂网络关系。研究人员通过分析237例患者的29项常规生物标志物数据，构建了疾病严重程度特异性的生物标志物相关性网络。研究发现，重症监护病房（CCU）患者表现出白细胞介素-6（IL-6）依赖性的促甲状腺激素（TSH）与游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）相关性增强模式，揭示了垂体-甲状腺轴在严重炎症状态下的免疫驱动适应性重组机制。该研究为理解COVID-19相关甲状腺功能障碍的病理生理机制提供了新的网络视角。

　　

当COVID-19疫情席卷全球时，临床医生注意到一个令人困惑的现象：许多住院患者，特别是病情危重者，出现了明显的甲状腺功能异常。这种异常通常表现为非甲状腺疾病综合征（NTIS），其特征是促甲状腺激素（TSH）正常或降低，同时伴有游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）水平的下降。传统观点认为这是机体在严重疾病状态下的一种适应性反应，旨在减少能量消耗，但背后的具体机制，特别是在COVID-19这种以“细胞因子风暴”为特征的疾病中，却远未明晰。

问题的关键在于，严重的COVID-19伴随着剧烈的炎症反应，其中白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子被认为是驱动疾病严重程度的关键因素。这些炎症因子如何影响下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能？不同严重程度的患者中，甲状腺激素之间的动态关系有何不同？理解这些问题的答案，不仅有助于揭示COVID-19相关甲状腺功能障碍的病理机制，还可能为危重患者的甲状腺功能评估提供新的思路。

在这项发表在《Scientific Reports》上的研究中，Assem Aimaganova等研究人员开展了一项回顾性队列研究，试图通过生物标志物网络分析的视角来解答这些问题。研究团队从英国大学医院 Coventry and Warwickshire（UHCW）NHS信托基金的病理学实验室信息系统中提取了575份实验室检测数据，涉及472名COVID-19患者。患者根据疾病严重程度被分为两组：97名普通病房患者（非重症）和140名重症监护病房（CCU）患者（重症）。

研究人员采用了多种统计分析方法来解码生物标志物之间的复杂关系。由于生物标志物数据通常存在异常值且分布偏斜，研究使用Spearman相关系数（ρ）来评估变量之间的单调关系，这比传统的Pearson相关系数更能抵抗异常值的干扰。通过相关性热图、树状图和周图（circos diagram）等可视化工具，研究团队描绘了不同严重程度患者群体中生物标志物的聚类模式和相关网络。此外，研究还利用Wilcoxon秩和检验（Mann-Whitney U检验）比较了组间生物标志物水平的差异，并采用了错误发现率校正来控制多重比较带来的假阳性风险。

生物标志物在普通病房和CCU组的分布特征

分析显示，两组患者在人口统计学和生物标志物谱上存在显著差异。CCU组患者更年轻（平均57岁 vs 63岁），男性比例更高（69% vs 59%），贫血发生率也更高（62% vs 46%）。如表1所示，CCU患者表现出典型的严重COVID-19生物标志物特征：炎症标志物（IL-6、铁蛋白、降钙素原）、组织损伤标志物（肌钙蛋白、尿素、乳酸脱氢酶）显著升高，而血液学指标（红细胞、血红蛋白、血细胞比容）和营养指标（白蛋白）以及fT3水平显著降低。

生物标志物相关性分析

对整个队列的初步聚类分析识别出三个主要的生物标志物集群：第一个集群包含血液学指标（红细胞、血红蛋白等）和甲状腺激素（fT3, fT4）；第二个集群包含炎症和器官功能障碍标志物（IL-6、铁蛋白、CRP、尿素等）；第三个集群包含的指标相关性较弱，除TSH外，其他指标在后续分析中被排除。

当分别分析普通病房和CCU患者时，相关性模式呈现出显著差异。在CCU患者中，血液学指标集群与炎症/器官功能障碍集群之间呈现出清晰的负相关关系，且集群内部的正相关性更强、更协调。相比之下，普通病房患者中的这种相关性模式较弱且分散。这表明重症患者体内存在着更同步、更协调的全身性反应。

甲状腺功能生物标志物相关性在普通病房和CCU组的差异

研究的一个关键发现集中在甲状腺功能标志物的相互关系上。在普通病房患者中，TSH、fT4和fT3之间几乎没有中等或强相关性。然而，在CCU患者中，TSH与fT3之间（ρ=0.45）以及fT4与fT3之间（ρ=0.53）出现了中等至强的正相关性，表明重症患者的垂体-甲状腺轴呈现出一种协调的响应模式。

通过绘制fT3/fT4（反映T4向T3转化效率）与fT4/TSH（反映垂体对甲状腺激素释放的影响）比值的散点图，研究人员评估了垂体-甲状腺轴的“关系稳定性”。有趣的是，尽管两组患者在单个激素相关性上存在差异，但在这个反映轴功能整体状态的图上，却表现出相似的逆向反应轮廓，提示垂体-甲状腺轴在面对不同严重程度的疾病时，仍保持着某种基本的适应能力。

甲状腺生物标志物相关性：炎症介质的影响

鉴于IL-6在COVID-19严重程度中的核心地位，研究人员进一步探讨了IL-6水平是否独立于疾病严重程度（即患者所在病房类型）影响甲状腺功能标志物之间的相关性。他们根据两组IL-6的中位值（普通病房28 ng/L，CCU 128 ng/L）将患者分为低IL-6组（≤28 ng/L）和高IL-6组（≥128 ng/L）。

分析发现，高IL-6组中TSH与fT3、fT4与fT3之间出现了中等至强的相关性，这与在CCU组中观察到的模式相似。而低IL-6组的相关性模式则介于普通病房和CCU组之间。这表明高水平的IL-6炎症反应是驱动垂体-甲状腺轴相关性模式改变的关键因素。

此外，研究还发现铁蛋白（一种急性期反应物）水平也可能参与这一过程。当按照铁蛋白中位值（535 μg/L vs 1027 μg/L）分组时，高铁蛋白组也表现出与高IL-6组和CCU组相似的甲状腺激素相关性增强模式，并且高铁蛋白组的fT3水平和fT3/fT4比值显著低于低铁蛋白组。

研究结论与意义

这项研究通过生物标志物网络分析的新视角，揭示了COVID-19严重程度如何影响甲状腺的适应性反应。研究发现，重症COVID-19患者（CCU患者）表现出一种独特的、更紧密协调的生物标志物相关性网络，其中垂体-甲状腺轴的功能关联性显著增强，表现为TSH与fT3、fT4与fT3之间出现中等至强的正相关性。这种变化与高水平的炎症介质，特别是IL-6和铁蛋白，密切相关。

研究表明，在严重的炎症状态下，垂体-甲状腺轴的功能设定点被重新校准。高水平的IL-6可能通过激活所谓的“TSH-T3分流”机制，在抑制外周T4向T3转化的同时，增强了垂体TSH释放与甲状腺激素代谢之间的协调性，从而试图在一种新的低fT3稳态下维持功能。这种调整可能是一种旨在减少能量消耗和分解代谢的适应性努力。然而，这种低T3状态是否有利，可能取决于疾病阶段和严重程度，并且多项研究已将其与不良预后相关联。

本研究强调了在解读危重患者甲状腺功能检验结果时，需要考虑甲状腺激素间动态和适应性关系的重要性，而不是孤立地看待单个激素水平。它揭示了常规生物标志物数据中蕴含的丰富信息，通过网络分析的方法，可以为了解疾病状态下的系统生理反应提供独特的视角。虽然研究存在一些局限性（如缺乏反向T3（rT3）数据、患者用药信息等），但其发现为了解COVID-19及其他严重炎症性疾病中的甲状腺功能障碍机制提供了重要的见解。