综述：靶向肿瘤浸润B细胞：癌症治疗中的机制与进展

《Cell Death & Disease》：Targeting tumour-infiltrating B cells: mechanisms and advances in cancer therapy

本综述系统阐述了肿瘤浸润B细胞（TIL-Bs）在肿瘤微环境（TME）中的双重作用（促瘤/抑瘤），深入探讨了其影响肿瘤增殖、转移、耐药及血管生成的具体机制（如抗体分泌、抗原呈递、细胞因子释放），并提出了TME动态调控B细胞功能的框架。文章进一步总结了靶向TIL-Bs的免疫治疗策略（如免疫检查点抑制剂ICI、B细胞耗竭疗法、癌症疫苗等）的最新进展，为开发新型癌症免疫疗法提供了重要见解。

　　

B细胞的发育与表型

B细胞起源于造血干细胞，其发育和成熟过程主要在骨髓和脾脏中进行。骨髓微环境中的细胞因子和粘附分子对B细胞的成熟至关重要。发育过程经历祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞等阶段，最终形成成熟B细胞。成熟B细胞迁移至脾脏和淋巴结，参与外周免疫应答。根据功能，B细胞可分为B-1a、B-1b、B-2细胞等亚型。其中，调节性B细胞（Bregs）通过产生白细胞介素-10（IL-10）、IL-35、转化生长因子-β（TGF-β）等抑制性细胞因子，在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。此外，新发现的DUSP4⁺非典型记忆B细胞（AtM）等特定亚型也与肿瘤免疫抑制状态相关。

肿瘤微环境中B细胞的复杂角色

在肿瘤微环境（TME）中，B细胞扮演着“亦敌亦友”的双重角色。其抗肿瘤作用主要体现在：直接分泌肿瘤特异性抗体；通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）杀伤肿瘤细胞；作为抗原呈递细胞（APC）激活CD4⁺和CD8⁺T细胞；分泌趋化因子（如CCL3, CCL4, CCL5, CXCL10, CXCL13）招募T细胞；以及通过分泌IL-21激活自然杀伤（NK）细胞等。某些B细胞亚群还能通过Fas/FasL通路直接杀伤肿瘤细胞。

另一方面，B细胞也具有促肿瘤作用。Bregs是其中的关键角色，它们通过分泌IL-10、IL-35、TGF-β等细胞因子抑制效应T细胞功能，促进免疫耐受。B细胞产生的某些抗体亚类（如IgG4、IgA）也被发现与肿瘤恶性进展和不良预后相关。B细胞代谢产物如γ-氨基丁酸（GABA）也能通过影响单核/巨噬细胞分化间接抑制CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能。

B细胞与肿瘤耐药

研究表明，TIL-Bs与肿瘤耐药性密切相关。例如，在黑色素瘤中，肿瘤细胞分泌的成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）可激活B细胞产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1），这与BRAF和MEK抑制剂的耐药性相关。靶向CD20的B细胞耗竭疗法在临床前模型中显示出抗肿瘤效果。此外，在多种癌症中发现的FOS⁺B细胞与免疫治疗反应不佳相关，其可能通过形成AP-1转录因子复合物驱动B细胞分化为免疫抑制性浆细胞。

B细胞与肿瘤血管生成

肿瘤的生长离不开血管生成，而B细胞在此过程中也发挥作用。B细胞可通过表达多种促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、CYR61、ADM、FGF2、PDGFA和MDK等，直接刺激肿瘤血管生成。一个表达CD49b和CD73分子的促血管生成B细胞亚群已被鉴定。B细胞也能通过分泌IgG极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），间接促进血管生成。

B细胞与三级淋巴结构

三级淋巴结构（TLSs）是肿瘤内由免疫细胞聚集形成的异位淋巴组织，其成熟度与患者预后相关。在成熟的TLSs中，B细胞被抗原激活，在滤泡辅助性T细胞（Tfh）帮助下，发生体细胞高频突变和抗体类别转换，最终分化为浆细胞（PCs）或记忆B细胞，产生大量肿瘤特异性抗体。这些浆细胞广泛分布于肿瘤组织，其分泌的抗体和细胞因子（如TNF, IL-2, IL-6, IFN-γ）在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。然而，TLSs中的B细胞并非总是有益的，Bregs的存在同样会抑制免疫反应。B细胞的表型和代谢状态（如色氨酸代谢）深刻影响TLSs的成熟与功能。

靶向肿瘤浸润B细胞的治疗策略

1. 1.
   免疫检查点抑制剂（ICI）：靶向程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）的ICI疗法，不仅能激活T细胞，也能影响TIL-Bs和TLSs，增强体液免疫反应。
2. 2.
   化疗与靶向治疗：在某些癌症中，化疗后TIL-Bs密度与疗效正相关。靶向B细胞发育分化相关通路（如CD40/CD40L、BAFF/BAFFR）的药物也显示出治疗潜力。
3. 3.
   细胞因子疗法：利用CXCL13/CXCR5轴、CCL19/21/CCR7轴等细胞因子信号通路可招募B细胞并促进TLSs形成。IL-2、IL-15、IL-21等细胞因子能促进B细胞成熟和类别转换。
4. 4.
   癌症疫苗：基于B细胞表位的疫苗（如HER-2/neu肽疫苗）旨在诱导产生肿瘤特异性抗体和T细胞反应。
5. 5.
   B细胞耗竭疗法：使用抗CD20抗体（如利妥昔单抗）耗竭B细胞，在某些模型中可增强T细胞浸润和化疗反应。但需注意其可能同时清除抗肿瘤B细胞，且缺乏Bregs特异性靶点。

免疫治疗的发展历程

免疫治疗的概念可追溯至18世纪的牛痘接种。现代癌症免疫治疗的里程碑包括20世纪90年代CTLA-4的发现及其抑制剂伊匹木单抗的获批，2014年首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗的上市，以及随后多种PD-1/PD-L1抑制剂的开发。联合疗法（如PD-1抑制剂联合化疗）和新型疗法（如抗体药物偶联物、个体化新抗原疫苗）进一步拓展了免疫治疗的疆域。

结论

B细胞在肿瘤免疫中扮演着复杂而关键的角色。深入理解TIL-Bs在TME中的动态调控机制、其双重功能的具体条件以及不同B细胞亚群的作用，对于开发更有效、更精准的靶向B细胞的癌症免疫治疗策略至关重要。随着研究的不断深入，TIL-Bs有望成为下一代癌症免疫治疗的基石。