多族裔基因组学揭示勃起功能障碍的遗传结构与SIM1基因的关键作用

《Nature Communications》：Multi-ancestry investigation of the genomics of erectile dysfunction

本研究针对勃起功能障碍(ED)的复杂遗传基础，通过整合All of Us等大型队列（总样本量超百万），开展了多族裔基因组关联分析。研究鉴定出51个跨族裔显著位点，其中6号染色体SIM1基因调控区域（rs78677597）效应最强（p=5.35×10-139）。孟德尔随机化分析揭示ED与心血管代谢特征、物质使用障碍存在双向因果关联，基因组结构方程模型进一步将ED的遗传架构归纳为风险行为因子和生理健康因子。该研究为ED的精准防治提供了新靶点。

　　

勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）是困扰全球男性的常见健康问题，其患病率随年龄增长而显著上升。尽管已知ED与心血管疾病、糖尿病、肥胖等生理因素以及抑郁、焦虑等心理因素密切相关，但其具体的遗传机制仍不甚清晰。以往的双生子研究已提示ED具有遗传性，而早期的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）也发现染色体6q16.2上一个调控SIM1（single-minded 1）基因表达的非编码区域与ED风险显著相关。然而，这些研究的样本量和族裔多样性有限，阻碍了对ED遗传结构的全面解析。为了更深入地揭示ED的遗传基础，并探索其与其他复杂性状的遗传关联，由耶鲁大学医学院Joel Gelernter教授领衔的研究团队开展了迄今为止最大规模的多族裔ED基因组学研究，成果发表于《Nature Communications》。

本研究主要利用了包括美国“我们所有人”（All of Us, AoU）计划、百万退伍军人计划（Million Veteran Program, MVP）、英国生物银行（UK Biobank）、FinnGen等多个大型生物样本库的数据。关键技术方法包括：对来自AoU等队列的欧洲裔（EUR）和非洲裔（AFR）个体进行GWAS分析，并与已发表数据进行跨族裔meta分析；使用FUMA平台识别独立显著位点和基因座，MAGMA进行基因集分析；利用连锁不平衡分数回归（LDSC）和局部遗传相关性分析（LAVA）计算遗传相关性和局部遗传相关性；通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）推断性状间的潜在因果关系；进行多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）评估、表型范围关联分析（PheWAS）、转录组关联分析（TWAS）、基于摘要的孟德尔随机化（SMR）以及基因组结构方程建模（Genomic Structural Equation Modeling, gSEM）和药物重定位分析。

结果

基因组关联研究（GWAS）

在AoU队列的欧洲裔（88,722人，16,983例病例）和非洲裔（30,448人，4,215例病例）样本中，欧洲裔分析发现一个显著位点rs17185536（p=1.09×10^-12），位于6号染色体非编码区。非洲裔分析未发现显著位点。随后的meta分析整合了已发表数据，总样本量达到欧洲裔913,194人（136,867例病例）和非洲裔125,315人（51,599例病例）。在欧洲裔meta分析中，鉴定出40个独立领先单核苷酸多态性（lead SNP），位于27个基因组风险区域，其中9个为新发现。最强关联信号为rs78677597（p=5.35×10^-139），位于非编码RNA基因LOC105377911内。在非洲裔中，发现2个显著变异。跨族裔meta分析则鉴定出51个lead SNP（34个基因组风险区域）。rs17185536在跨族裔分析中最为显著（p=5.30×10^-138）。这些最强的信号均位于已知的SIM1基因调控区域。

多基因风险评分（PRS）分析

在欧洲裔中，利用排除AoU数据后的meta分析结果构建的PRS，在AoU样本中可解释ED表型变异的9.2%（p=2.20×10^-36），但预测模型的判别能力有限（曲线下面积AUC=0.52）。在非洲裔样本中，PRS的预测效果不显著。

遗传相关性分析

通过LDSC分析发现，ED与多种性状存在显著的遗传相关性。正相关包括子女数量（r_g=0.301）、重度抑郁症（MDD, r_g=0.285）、注意缺陷多动障碍（ADHD, r_g=0.278）、创伤后应激障碍（PTSD, r_g=0.277）、心力衰竭（r_g=0.259）、2型糖尿病（T2D, r_g=0.268）和大麻使用障碍（CanUD, r_g=0.25）。负相关包括首次性行为年龄（r_g=-0.3）和开始吸烟年龄（r_g=-0.248）。

局部遗传相关性（LAVA）与孟德尔随机化（MR）

局部遗传相关性分析揭示了ED与多种性状在特定基因组区域的共享遗传基础，尤其与物质使用性状（如大麻终生使用CanLU有12个相关区域）和神经质等相关。MR分析推断ED对15个性状（如T2D、肥胖）有显著的因果效应，同时有22个性状（如阿片类物质使用障碍OUD、CanUD）对ED有显著的因果效应，其中14个性状与ED存在双向因果关系。

表型范围关联分析（PheWAS）

对最强信号rs78677597的PheWAS分析显示，该位点除与ED强相关外，还与15个性状显著相关，其中9个直接与心血管代谢疾病相关（如心房颤动、肥胖、心律失常、心力衰竭），且对其中5个性状的关联强度达到GWAS显著性水平（p<5×10^-8）。

转录组关联分析（TWAS）与药物重定位

TWAS在欧洲裔中鉴定出9个与ED相关的独立基因，其中最显著的是在杏仁脑中表达下调的CTNNB1（p=6.8×10^-9）。药物重定位分析筛选出14种可能与ED治疗相关的现有药物，其中12种靶向ESR1（雌激素受体1编码基因）。

基因组结构方程建模（gSEM）

gSEM将ED及其相关性状归纳为三个潜在因子。因子1（风险行为因子）包含ED、物质使用障碍（OUD, CanUD, PAU）、终生性伴侣数量和ADHD。因子2包含PTSD、抑郁症和子宫内膜异位症。因子3（生理健康因子）包含T2D、高血压、缺血性心脏病和肥胖。ED同时负载于因子1和因子3，因子1与因子3之间的相关性较弱（0.12），提示ED的遗传风险可通过行为和心理、生理健康两条相对独立的路径发挥作用。

讨论与结论

本研究通过大规模多族裔GWAS meta分析，极大地扩展了对勃起功能障碍（ED）遗传架构的认识，将已知的相关基因数量提升了约50%，并确认了染色体6q16.2区域（涉及SIM1基因调控）是ED最强、最稳定的遗传风险因素。研究结果表明，ED并非一个孤立的症状，其遗传背景与肥胖、心血管代谢疾病、前列腺癌以及多种精神疾病（如抑郁症、PTSD）和物质使用障碍（如大麻、阿片使用障碍）存在深刻的交织。gSEM结果进一步将ED的遗传病因归纳为两类：一类与风险行为（如物质使用、性活动）相关，另一类与生理健康（如代谢、心血管功能）相关。

特别值得注意的是，位于SIM1基因附近的显著变异rs78677597和rs17185536，其与ED的关联强度远超其他位点，凸显了SIM1通路在ED生物学中的核心地位。该基因以往主要与食欲调控和肥胖相关，本研究将其与ED紧密联系起来，为理解体重与性功能之间的共同生物学基础提供了新视角。此外，研究还发现了ESR1、CASC19、TEX41等多个与心血管、前列腺或睾丸功能相关基因与ED的关联，拓宽了ED的潜在病理生理机制。

孟德尔随机化分析提示，遗传易感导致的物质使用障碍（如OUD, CanUD）可能是ED的较强风险因素，而ED的遗传倾向也可能增加罹患T2D和肥胖的风险。药物重定位分析则指出了靶向ESR1和CTNNB1/β-连环蛋白信号的现有药物（如某些雌激素受体拮抗剂、舒林酸）作为ED治疗新策略的潜力。

总之，这项研究是迄今关于ED最全面的遗传学分析，不仅证实了关键遗传位点，还通过多组学整合分析揭示了ED复杂的多基因本质及其与其他重要健康性状的广泛遗传联系。这些发现强调了从遗传角度深入探究SIM1等靶点作用机制的重要性，为开发新的ED治疗策略和风险预测模型奠定了坚实基础，推动了对ED从单一器官疾病到全身性、心身交互的复杂性状的理解转变。研究也存在一定局限性，如ED表型主要基于电子健康记录（可能存在漏报和报告偏倚）、样本族裔间不平衡、未能区分ED严重程度等，未来更大规模、更精细表型的研究将有助于进一步揭示ED的遗传奥秘。