女性偏向的染色质调控因子SMC1A通过重塑炎症通路促进系统性红斑狼疮的自身免疫

《Nature Communications》：The sex-biased chromatin modifier SMC1A promotes autoimmunity by shaping inflammatory pathways in patients with SLE

语 本研究针对系统性红斑狼疮（SLE）女性高发但机制不明的难题，揭示了X染色体连锁的染色质结构因子SMC1A在单核细胞中通过结合免疫基因增强子（如IL6、IL1A），驱动女性偏向的炎症通路激活。研究人员整合ChIP-seq、RNA-seq和ATAC-seq技术，发现SMC1A在狼疮样单核细胞中向活性增强子富集，直接调控细胞因子分泌，并证实其靶基因在女性SLE患者中高表达。该研究为性别偏见性自身免疫疾病提供了表观遗传学新机制，为靶向治疗开发奠定基础。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）作为自身免疫疾病的典型代表，呈现显著的女性偏向性，男女患病比例高达10:1。尽管性激素和X染色体连锁基因的剂量效应被认为是潜在原因，但其具体分子机制仍不明确。单核细胞在SLE发病中扮演核心角色，其异常活化和炎症因子分泌直接参与组织损伤。然而，性别如何通过表观遗传调控影响单核细胞的炎症程序，进而驱动SLE的性别偏见，一直是领域内亟待解决的关键问题。

为解决这一难题，希腊研究与技术基金会分子生物学与生物技术研究所的Despoina Kosmara、Sofia Papanikolaou等团队在《Nature Communications》发表最新研究，首次揭示染色质结构因子SMC1A作为女性偏向的调控枢纽，通过重塑单核细胞增强子-启动子互作，放大炎症通路并促进SLE发病。

研究团队运用多种关键技术：首先通过RNA测序（RNA-seq）分析SLE患者及健康对照的外周血单核细胞转录组，发现SMC1A表达的女性偏向性；利用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）绘制SMC1A在狼疮样单核细胞中的基因组结合图谱；通过小干扰RNA（siRNA）沉默SMC1A，结合RNA-seq验证其靶基因功能；并整合患者队列（包括SLE、强直性脊柱炎及健康人群）的分子表型数据，验证临床相关性。

单核细胞中SMC1A的表达呈现SLE特异的女性偏向性

通过分析SLE患者全血转录组数据，团队发现SMC1A在女性患者中表达显著高于男性，而健康人群或男性偏向的自身免疫病（如强直性脊柱炎）中无此现象。进一步分选免疫细胞亚群显示，CD14⁺单核细胞是SMC1A女性偏向表达的主要来源，且该现象在体外狼疮样刺激（IFN-α/TNF/LPS）模型中得以复现。值得注意的是，克莱费尔特综合征（47,XXY）患者SMC1A表达水平与女性相当，提示X染色体剂量效应是其基础机制。

SMC1A调控单核细胞免疫相关基因的表达

为明确SMC1A的功能，研究团队在健康男性单核细胞中沉默SMC1A，发现基础状态和狼疮样状态下分别有442和418个差异表达基因（DEG），其中34个基因重叠。通路富集分析显示，这些基因显著富集于MAPK信号、干扰素-γ反应、细胞趋化等免疫相关通路。尤为重要的是，55%的狼疮应答基因（即狼疮样刺激后表达变化的基因）在SMC1A沉默后表达改变，表明SLE相关基因对SMC1A剂量高度敏感。

狼疮炎症中SMC1A向活性远端调控元件重分布

通过ChIP-seq分析，团队发现狼疮样单核细胞中SMC1A结合位点发生显著重编程：6839个区域结合增加，1131个区域结合减少。结合位点注释显示，45%的SMC1A富集区域位于基因间增强子区，而75%的结合减少区域位于启动子区。整合H3K27ac（活性染色质标记）和ATAC-seq（染色质可及性）数据进一步表明，SMC1A在狼疮状态下优先富集于开放且活性的增强子，且这些区域显著富集STAT3、NF-κB、IRF9等免疫相关转录因子结合 motif。

SMC1A通过增强子-启动子互作驱动炎症基因转录

团队发现，SMC1A在活性增强子或启动子的富集与基因转录激活程度正相关。例如，同时具有活性增强子和启动子且SMC1A结合增加的基因（如IL6、GBP5），在狼疮样刺激下诱导程度最高。SMC1A沉默可特异性抑制这类基因的表达，且它们富集于细胞因子信号、病毒应答等通路。最终，研究鉴定出277个SMC1A直接靶基因，其中62个在女性SLE患者单核细胞中高表达，且其表达水平与SMC1A沉默的敏感性显著负相关。

SMC1A调控的炎症基因在女性SLE单核细胞中偏向性高表达

对SLE患者单核细胞的转录组分析显示，女性患者中596个基因表达上调，富集于细胞因子信号、T细胞活化等通路；而男性患者中149个基因上调，主要涉及核糖体生物合成等代谢过程。重要的是，SMC1A靶基因在女性单核细胞中整体表达更高，且女性细胞分泌的IL-6、IL-1β等炎症因子水平显著高于男性。ChIP-PCR实验进一步证实，女性狼疮样单核细胞中SMC1A在IL6和IL1A增强子的富集程度更高，直接关联其转录激活。

本研究系统阐明了SMC1A作为X染色体连锁的染色质调控因子，通过增强子重编程机制放大女性单核细胞的炎症应答，从而解释SLE性别偏见的新机制。这一发现不仅深化了对性别差异免疫调控的理解，更为开发靶向SMC1A或其下游通路的性别特异性疗法提供了理论依据。