可诱导HIV储库的组织特异性特征：扁桃体TFH细胞与肠道TRM细胞在HIV潜伏中的差异化分布与逆转策略

《Nature Communications》：Identification of inducible HIV reservoirs in tonsillar, intestinal and cervical tissue models of HIV latency

为攻克HIV治愈难题，研究人员开展“组织特异性HIV潜伏模型构建及可诱导储库特征解析”研究，利用扁桃体、肠道和宫颈组织外植体模型，揭示滤泡辅助T细胞(TFH)和驻留记忆T细胞(TRM)分别是扁桃体与肠道中的主要可诱导HIV储库，并发现组蛋白去乙酰化抑制剂(HDACi)、IL-15等潜伏逆转剂(LRAs)具有组织特异性激活效果。该研究为靶向清除组织储库的个体化治疗策略提供理论依据。

　　

尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效抑制HIV感染者血液中的病毒载量，但潜伏在细胞和组织中的病毒储库仍是实现治愈的主要障碍。这些储库由早期感染阶段形成的长期存活HIV感染细胞构成，携带完整HIV DNA，可产生复制性病毒且逃避免疫清除。尤其值得注意的是，绝大多数CD4⁺ T细胞分布于淋巴组织、肠道等外周组织，这些区域因免疫豁免特性或ART渗透不足更易成为病毒庇护所。然而，组织储库的异质性和难以获取性限制了其深入研究。

为解决这一难题，研究团队在《Nature Communications》发表论文，建立了人扁桃体、肠道和宫颈组织外植体模型，模拟HIV潜伏感染。研究发现，不同组织中CD4⁺ T细胞亚群的组成和HIV感染分布存在显著差异：扁桃体中以滤泡辅助T细胞（T_FH）为主，而肠道和宫颈中则以表达CD69、CD49a等标志的驻留记忆T细胞（T_RM）为主导。此外，ART可部分恢复CD4⁺ T细胞数量并降低完整HIV DNA水平，但无法完全清除病毒。通过潜伏逆转剂（LRA）刺激，团队证实IL-15、Ingenol与Romidepsin联用等策略可有效激活组织中的病毒储库，且反应模式具有组织特异性。

研究主要依托三类技术方法：一是利用手术切除的未感染供体组织构建外植体模型，进行HIV感染（CCR5嗜性HIV_BAL毒株）和ART处理；二是通过流式细胞术分析CD4⁺ T细胞亚群表型（如CD45RO、CCR7、CD69、CXCR5、PD-1等）及细胞内p24蛋白以检测病毒感染；三是采用完整前病毒DNA检测（IPDA）和qPCR量化HIV DNA库，并使用PMA/离子霉素、IL-15、AZD5582等LRAs评估病毒再激活效果。

研究结果

可诱导储库的组织分布特征

在扁桃体中，T_FH细胞（尤其是CXCR5⁺ PD-1⁺亚群）是主要病毒储库，贡献约40%的p24⁺细胞；而肠道中T_RM细胞（表达CD69、CD49a）占比达49%。宫颈组织因细胞数量限制未进行亚群细分，但检测到残留病毒转录。

LRAs的差异化激活效应

组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）如Romidepsin和Panobinostat在所有组织中均未显着诱导病毒再激活；Ingenol单独使用对扁桃体储库有效，而与Romidepsin联用可协同激活肠道T_RM细胞；IL-15在各组织中最具广谱激活潜力，尤其对扁桃体T_CM和肠道T_RM细胞作用显著；AZD5582仅特异性激活肠道T_RM细胞。

细胞表型稳定性与再激活关联

病毒再激活后，CD4⁺ T细胞亚群仍保留CD69、CD45RO、PD-1等核心表型，但CD127表达普遍下调。扁桃体再激活细胞高表达CXCR5，而肠道以CD49a为主，提示组织特异性标记物可用于靶向储库清除策略。

研究结论与意义

本研究首次在多种人体组织模型中系统揭示了HIV储库的细胞构成和可诱导性差异，明确了T_FH和T_RM细胞分别是淋巴组织和黏膜组织中的关键储库单元。此外，LRAs的反应效能高度依赖组织微环境和细胞亚群特性，例如IL-15的广谱激活能力与其调控SAMHD1活性及IL-15R表达相关。该成果强调，未来“休克与杀死”策略需针对不同组织储库设计联合疗法，例如在扁桃体中靶向T_FH细胞，在肠道中聚焦T_RM细胞。尽管外植体模型无法完全模拟长期ART下的体内储库动态，但其为筛选组织特异性LRAs和优化HIV治愈方案提供了关键平台。