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编辑荐读：为破解“佩托悖论”，团队整合88 000余条圈养记录与127种哺乳动物基因组，发现MHC-I基因家族扩张及正向选择强度与癌症死亡率呈显著负相关，首次在跨物种尺度证实T细胞免疫监视假说，为抗癌策略进化起源提供新证据。
在生命演化的宏大舞台上，癌症似乎应伴随体型增大与寿命延长而肆虐——更多细胞、更多分裂、更多突变，理当推升肿瘤风险。然而，现实却给出“反直觉”答案：大象、鲸、裸鼹鼠等大型或长寿哺乳动物并未被癌症轻易击倒，这一矛盾被概括为“佩托悖论”（Peto’s paradox）。半个多世纪前，Burnet与Thomas提出“免疫监视”猜想，认为适应性免疫的初心或许就是识别并清除癌前细胞，但证据一直局限于实验小鼠或人群队列，跨物种尺度的大图景始终空白。到底演化如何为不同哺乳动物配备“抗癌武器”？MHC-I（主要组织相容性复合体I类）分子作为向CD8+ T细胞呈递肿瘤抗原的关键环节，其基因多样性、拷贝数是否在物种间差异巨大，并决定癌症命运？为回答这些悬问，Orsolya Vincze等联合28家机构，利用全球动物园88 464条死亡记录与127种哺乳动物基因组，系统评估MHC-I复杂度与癌症死亡率（CMR/ICM）的宏观进化关联，相关论文2025年11月24日在线发表于《Nature Communications》。
作者首先建立两套癌症风险指标：CMR为“因癌死亡个体/有明确死因记录个体”，ICM为“校正截尾数据后90%成年寿命时的累积癌死亡发生概率”。随后从GenBank提取MHC-I外显子2-3（编码抗原结合槽α1-α2域）序列，以dN/dS（非同义/同义替换率）衡量整体及20个最强正向选择位点（PSS）的遗传压力；再用OrthoFinder统计MHC-I基因家族（含HLA-A、-B、-C、-E、-G、AZGP1等）蛋白编码基因数目，作为“系统复杂度”代理。所有分析在100棵可能系统发育树上重复，控制成体体重、寿命、食性等混杂因素。
关键技术与样本来源：1) Zoological Information Management System (ZIMS) 2010-2023年圈养哺乳动物死亡记录；2) 公共数据库MHC-I外显子序列重抽样与重组检测（GARD/RDP4）；3) 正向选择位点贝叶斯因子排序；4) OrthoFinder跨基因组同源基因家族计数；5) 系统广义最小二乘（PGLS）与系统Logistic回归，权重纳入样本量。
研究结果：
MHC-I正向选择与癌症死亡率呈负相关
在28种有序列物种中，PSS位点dN/dS每升高1单位，CMR下降约73%（β=-0.73，p=0.0021），ICM下降64%（β=-0.64，p=0.0366）；该变量单独解释33% CMR与28% ICM跨物种差异。
MHC-I基因家族扩张伴随癌症死亡率骤降
127种哺乳动物的基因家族大小1–44个不等。排除裸鼹鼠、巴塔哥尼亚豚鼠两个免疫极端特例后，基因数每增加10%，CMR下降约5.1%（β=-0.51，p=0.0004），ICM下降4.7%（p=0.0068），分别解释37%与15%方差。
长寿物种承受更强的MHC-I多样化选择
80%成年寿命（近似种群衰老速率）与全序列dN/dS呈显著正相关（R2=0.33，p=0.0051），但与体型无关；PSS位点选择及基因家族大小与体型、寿命均无显著关联，提示体型增大未必依赖MHC-I扩张，而“活得久”更需抗原呈递多样性。
混杂与稳健性验证
纳入成体体重、预期寿命、食性（哺乳动物猎物占比）及100棵系统树后，上述关联依旧成立，表明结果非物种亲缘或生态差异假象。
结论与讨论：
文章首次在哺乳动物宏观进化层面证实，MHC-I基因多样性及拷贝数扩张与癌症死亡率呈强负相关，支持“适应性免疫作为普适抗癌机制”的60年假说。研究揭示，演化面对“佩托悖论”时，除DNA修复、突变率降低等策略外，还通过提升T细胞免疫监视效率——即增强MHC-I抗原呈递广度——来延迟或避免癌症发生。长寿物种对MHC-I选择的加强，暗示癌症压力伴随寿命延长而升高，免疫多样化是“慢生活史”得以实现的保障。裸鼹鼠等物种虽MHC-I简化却极低癌率，提示存在替代性肿瘤抑制通路（如早期接触抑制、超高分子量透明质酸），为发现新抗癌机制提供线索。总体而言，该研究将比较肿瘤学、免疫学与进化生物学交叉，提出“跨物种免疫多样化-抗癌”新范式，为人类癌症疫苗设计、免疫检查点干预及借鉴自然抗癌策略奠定理论基础。
