白细胞介素-18受体α高表达与重症呼吸道病毒性疾病的相关性及其对CD8+ T细胞毒性功能的调控作用

《Nature Communications》：High expression of interleukin-18 receptor alpha correlates with severe respiratory viral disease and defines T cells with reduced cytotoxic signatures

本研究针对重症呼吸道病毒感染中免疫过度激活的机制展开探索，发现IL-18Rα（白细胞介素-18受体α链）在致命性流感、COVID-19、RSV及儿童多系统炎症综合征（MIS-C）患者中显著高表达，且与CD8+ T细胞毒性功能降低密切相关。通过临床队列与小鼠模型验证，提出IL-18Rα可作为重症病毒性疾病的潜在生物标志物，为免疫病理调控提供新靶点。

　　

呼吸道病毒感染一直是全球公共卫生的重大威胁，尤其令人困惑的是，为何部分患者会发展为重症甚至死亡，而其他人仅表现为轻微症状或无症状。此前研究已发现，过度激活的免疫反应是重症病毒性疾病的核心特征，但其具体免疫紊乱机制尚不明确。在2013年中国H7N9禽流感疫情中，研究人员曾发现脂肪代谢酶OLAH（oleoyl-ACP-hydrolase）是驱动致命性疾病的关键因子。然而，免疫系统中是否还存在其他未被揭示的“帮凶”？这一问题激发了科学家们的深入探索。

近日发表于《Nature Communications》的研究通过多队列临床数据与动物模型实验，首次揭示白细胞介素-18受体α（IL-18Rα）在重症流感、COVID-19、RSV及MIS-C（儿童多系统炎症综合征）中显著高表达，且其表达水平与CD8⁺ T细胞毒性功能下降密切相关。这一发现不仅为重症病毒性疾病的免疫病理机制提供了新视角，更提出了IL-18Rα作为潜在生物标志物的临床价值。

关键技术方法概述

研究整合了多种关键技术：1. 利用临床队列（包括H7N9感染者、COVID-19/MIS-C患儿、RSV相关pARDS患儿）的转录组数据（微阵列、RNA测序、单细胞RNA测序）分析IL18R1表达与疾病严重度的关联；2. 通过流式细胞术检测患者及小鼠模型中外周血和肺组织免疫细胞表面IL-18Rα蛋白表达；3. 采用流感病毒小鼠模型（A/HKx31株）模拟轻症与重症感染，结合体重量表、细胞因子检测及Tetramer技术分析抗原特异性T细胞反应；4. 利用OT-I转基因T细胞过继转移模型进行RNA测序，对比IL-18Rα^hi与IL-18Rα^lo CD8⁺ T细胞的转录组差异。

研究结果

高表达IL18R1与重症呼吸道病毒感染显著相关

对H7N9感染者的血液转录组分析发现，死亡患者早期即出现IL18R1（编码IL-18Rα）的高表达，且持续至终末阶段，而康复者表达水平较低。这一现象在COVID-19、MIS-C及RSV感染队列中得到验证：IL18R1表达随疾病严重度上升而递增，且在RSV相关pARDS患儿的气管灌洗液单细胞数据中尤为突出。值得注意的是，轻症呼吸道病毒感染（如人类挑战模型）未引起IL18R1表达变化，提示其表达升高特异于重症病理状态。

重症患者CD8⁺ T细胞表面IL-18Rα蛋白表达升高

流式细胞术检测显示，流感、COVID-19及RSV住院患者的CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和单细胞表面IL-18Rα表达显著高于健康人群。其中，流感特异性CD8⁺ T细胞（靶向A2/M1₅₈表位）的IL-18Rα表达率（77.0%）高于总CD8⁺ T细胞（59.3%），且与激活标志物（CD38、HLA-DR、PD-1）共表达。一例重症流感患者的纵向监测进一步证实，IL-18Rα表达随炎症消退而下降，强化了其与疾病严重度的动态关联。

+ T细胞表面IL-18Rα高表达'>

小鼠模型中IL-18Rα表达与流感严重度正相关

在流感病毒（A/HKx31）感染小鼠模型中，重症组（高剂量感染）的CD8⁺和CD4⁺ T细胞表面IL-18Rα表达显著高于轻症组，且与体重丢失程度呈正相关。激活型CD44^hiCD62L^lo CD8⁺ T细胞是这一关联的主要驱动群体。此外，重症组肺组织中IL-18Rα⁺PD-1⁺ CD8⁺ T细胞比例升高，且与疾病严重度密切关联。流感特异性CD8⁺ T细胞（靶向DbNP₃₆₆、DbPA₂₂₄表位）在急性期及记忆期均维持高IL-18Rα表达，而旁观性T细胞仅短暂上调该受体。

IL-18Rα^hi CD8⁺ T细胞呈现炎症增强但细胞毒性降低的转录特征

通过OT-I细胞RNA测序发现，IL-18Rα^hi群体高表达炎症相关基因（如Ifng、Ccl3、Tnfrsf9）、NF-κB通路基因（Nfkb2、Nfkbia）及T细胞存活基因（Il2ra、Tcf7），但低表达细胞毒性分子（GzmA、GzmB、Prf1）。相反，IL-18Rα^lo细胞富集颗粒酶、穿孔素及终末分化标志KLRG1。功能实验证实，IL-18Rα^hi CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ和TNF能力更强，但细胞毒性效应分子表达较低。

hi CD8⁺ T细胞呈现高炎症低毒性特征'>

人源数据验证IL-18Rα与细胞毒性标志物的负相关性

在H7N9与COVID-19队列中，IL18R1表达与GZMA、GZMB、PRF1、EOMES、KLRG1等细胞毒性相关基因呈负相关，且这些基因表达随疾病严重度下降。此外，炎症相关基因IL1R1L1与重症正相关，而TIGIT、IL10RA等与轻症相关，进一步支持小鼠模型中的发现。

结论与意义

本研究系统揭示了IL-18Rα在重症呼吸道病毒性疾病中的关键作用：其高表达不仅与疾病严重度正相关，还定义了CD8⁺ T细胞中炎症增强但细胞毒性减弱的异常分化状态。这种失衡可能加剧免疫病理损伤，而IL-18Rα作为可检测的表面分子，为早期识别高危患者提供了潜在生物标志物。尽管研究未直接验证IL-18Rα的致病性，其与T细胞过度激活、炎症因子风暴的关联提示靶向该通路或可改善重症预后。未来需在IL-18Rα基因敲除模型中进一步验证其生物学功能，并探索其临床转化价值。