疫苗接种预防长新冠（Long COVID）的系统评价与荟萃分析：奥密克戎变异株时代加强针的额外保护作用

《Nature Communications》：A systematic review and meta-analysis of the impact of vaccination on prevention of long COVID

本刊推荐：为明确COVID-19疫苗（包括加强针）对预防奥密克戎（Omicron）变异株感染后长新冠（Long COVID）的作用，研究人员开展了此项系统综述与荟萃分析。研究纳入了31项观察性研究，结果显示，与未接种者相比，任何剂量疫苗接种、基础免疫接种和加强针接种均能显著降低长新冠风险，其合并比值比（OR）分别为0.77、0.81和0.74。尤为重要的是，加强针接种相较于基础免疫能提供额外保护（OR 0.77）。尽管证据质量总体较低，但此研究为季节性疫苗接种策略提供了关键依据，强调了其在减轻长新冠负担方面的重要公共卫生意义。

　　

在全球范围内，有数百万人正受到长新冠（Long COVID，亦称SARS-CoV-2感染后状况，PASC）的困扰。这种在急性感染后持续数月、甚至反复发作的慢性疾病，影响着身体多个器官系统，典型症状包括极度疲劳、认知功能障碍、失眠和运动耐力下降等，严重损害患者的生活质量、工作能力和社会功能，并给医疗系统带来巨大经济负担。随着新冠病毒的不断变异，奥密克戎（Omicron）谱系已成为全球主要流行株，其具有更强的传播力和免疫逃逸能力。虽然先前研究已表明，基础免疫接种（primary course vaccination）可降低感染后发生长新冠的风险，但在奥密克戎成为主导毒株的背景下，加强针接种（booster vaccination）是否能提供额外的保护作用，尚不明确。此外，长新冠目前缺乏特效治疗方法，这使得预防策略显得尤为重要。为此，研究人员在《Nature Communications》上发表了最新研究，旨在系统评估COVID-19疫苗接种（包括基础免疫和加强针）对预防奥密克戎变异株感染后长新冠的效果。

为开展此项研究，研究人员遵循系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南，检索了多个数据库，最终纳入了31项观察性研究。关键方法包括：系统性文献检索与筛选、数据提取、使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和乔安娜布里格斯研究所（JBI）工具进行偏倚风险评估，并采用GRADE框架评估证据质量。对其中11项符合条件的研究进行了配对荟萃分析，计算合并比值比（OR）及其95%置信区间（CI），以评估不同疫苗接种状态（未接种、基础免疫、加强针）与长新冠风险之间的关联。统计分析使用随机效应模型，并进行了敏感性分析以评估结果的稳健性。

Overview of included studies

系统综述共识别出9107条记录，经过筛选，最终纳入31项研究。这些研究在16个国家进行，包括欧洲、北美、亚洲和澳大利亚。研究设计包括回顾性、前瞻性和横断面研究。研究对象主要为成年人，平均年龄范围广泛。奥密克戎感染者的研究人群规模从80人到近800万人不等。长新冠的定义在各研究中存在差异。

Risk of bias

使用NOS和JBI工具评估偏倚风险，大多数研究为低或中等风险。

Vaccination status

疫苗接种状态被分类为未接种、仅完成基础免疫接种、加强针接种和额外加强针接种。

Vaccination impact on long COVID

研究报告的长新冠结局包括症状负担、患病率/发病率以及长新冠风险。总体而言，与未接种者或接种剂量较少者相比，完成基础免疫、加强针及额外加强针的参与者，其长新冠症状数量、患病率和风险通常数值上或统计学上显著更低。

Meta-analyses: Impact of vaccination on prevention of long COVID caused by Omicron variant infection

荟萃分析是本研究的核心部分。

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  Impact of vaccination prior to Omicron variant infection on long COVID compared with no vaccination
  10项研究被纳入分析。结果显示，与未接种者相比，任何剂量的疫苗接种均能显著降低长新冠风险，合并OR为0.77（95% CI 0.70-0.85; p<0.0001）。
  
  敏感性分析结果相似（OR 0.71）。研究间异质性较高。
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  Impact of primary course vaccination prior to Omicron variant infection on long COVID compared with no vaccination
  对3项研究的分析表明，基础免疫接种相较于未接种，能显著降低长新冠风险（OR 0.81; 95% CI 0.79-0.83; p<0.0001），研究间异质性低。
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  Impact of booster vaccination prior to Omicron variant infection on long COVID compared with no vaccination
  对4项研究的分析显示，加强针接种相较于未接种，能显著降低长新冠风险（OR 0.74; 95% CI 0.63-0.86; p=0.0001），但研究间异质性高。
  
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  Impact of booster vaccination on long COVID compared with primary course vaccination prior to Omicron variant infection
  此项比较至关重要，它直接评估了加强针相对于基础免疫的额外益处。对3项研究的分析表明，加强针接种相较于仅完成基础免疫，能显著降低长新冠风险（OR 0.77; 95% CI 0.65-0.92; p=0.0044），研究间异质性低。
  

Certainty of evidence

使用GRADE评估，所有结局的证据质量均为极低，主要由于研究的观察性设计、存在不一致性和间接性。

本研究通过系统综述和荟萃分析证实，在奥密克戎变异株流行期间，无论是COVID-19基础免疫接种还是加强针接种，均能显著降低后续感染发展成长新冠的风险。尤为重要的是，研究首次通过荟萃分析直接比较发现，加强针接种相较于基础免疫能提供额外的保护作用（OR 0.77），这为推广季节性COVID-19加强针接种提供了有力的证据支持，凸显了其超越预防急性感染和重症的额外临床价值。疫苗接种预防长新冠的潜在机制可能包括：通过降低急性感染严重程度（已知是长新冠的关键风险因素）来间接预防；通过增强的免疫反应加速病毒清除，减少病毒持续存在（ viral reservoir）的可能性；或调节由感染引发的自身免疫或过度炎症反应。然而，本研究也存在局限性，如纳入研究均为观察性设计，存在异质性（例如长新冠定义、疫苗接种与感染间隔时间、急性感染严重程度调整不足等），且证据质量总体较低。此外，潜在的混杂因素（如健康使用者效应）和碰撞偏倚（collider bias）可能影响结果。未来的研究需要更统一的长新冠定义、考虑偏倚的抽样策略，并进行个体参与者数据（IPD）荟萃分析，以进一步阐明疫苗接种（包括多价疫苗、与其他呼吸道病毒疫苗联合接种）在不同人群（如具有混合免疫hybrid immunity者）中对长新冠的预防效果及其成本效益。尽管存在局限，但当前研究结果强烈提示，在奥密克戎变异株成为主导的背景下，持续推进疫苗接种，特别是季节性加强针接种，对于减轻长新冠这一重大公共卫生负担具有至关重要的意义。