基于目标导向亚组识别的多组学共识脓毒症分型：从生物学异质性到治疗个体化的新范式

《Nature Communications》：Deriving consensus sepsis clusters via goal-directed subgroup identification in multi-omics study

本研究针对脓毒症病理生物学异质性高、现有分型方法可重复性差且与治疗效果脱节的关键问题，开发了目标导向亚组识别（GD-SI）框架。该研究整合了1327例患者的纵向多组学数据，通过将亚组发现直接锚定于治疗效应优化，成功鉴定了对限制性与开放性液体复苏以及乌司他丁（UTI）具有差异应答的脓毒症亚群。GD-SI亚组不仅展现出显著的跨组学一致性（K>0.6），更在MIMIC-IV等国际重症数据库中验证了其预后预测价值。该研究为脓毒症精准试验设计和个体化治疗提供了可扩展的基础架构。

　　

脓毒症，这一由宿主对感染反应失调引发的危及生命的器官功能障碍综合征，是全球主要死亡原因之一，占全球死亡总数的20%。尽管数十年的研究通过标准化方案略微降低了脓毒症相关死亡率，但近期的随机对照试验（RCTs）未能找到显著改善生存率的疗法，这种停滞归因于该综合征深刻的病理生物学异质性。新兴证据揭示了具有不同临床轨迹和治疗反应的独特脓毒症亚型，然而现有的分型框架存在关键局限：基于单组学数据集或无监督聚类算法的分类系统表现出较差的跨研究可重复性且缺乏治疗一致性。例如，转录组与表型组聚类分析常产生不重叠的患者分层，而针对免疫调节剂或血管加压药等干预措施的亚型特异性治疗效果未能得到一致验证。虽然现代监督性整合方法（如DIABLO）能成功解决生物学不一致性问题以产生稳定表型，但优化生物学一致性的表型可能本身并未捕捉治疗反应的变异。这凸显了对明确优先考虑临床可操作性和治疗个体化的分型范式的独特且未被满足的需求。

为弥合这一转化鸿沟，浙江大学医学院附属邵逸夫医院等单位的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究，引入了目标导向亚组识别（GD-SI）框架，以协调脓毒症分型与治疗决策之间的脱节。该研究通过将亚型发现锚定于差异治疗效应而非探索性生物学，解决了传统无监督方法的关键局限性。

关键技术方法

研究基于中国脓毒症多组学进展（CMAISE）前瞻性队列，纳入来自43家医院的1327名受试者（含47名健康对照），收集了3895个患者日的纵向临床和多组学数据（转录组、蛋白组、代谢组、表型组）。关键分析步骤包括：(1) 对每个组学层进行无监督共识聚类以评估分型一致性；(2) 采用DIABLO（Data Integration Analysis for Biomarker discovery using Latent cOmponents）进行多组学整合分析，识别与急性肾损伤（AKI）相关的多组学特征；(3) 核心创新是GD-SI框架：通过A-learning Cox模型和LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）惩罚回归，构建针对液体复苏策略（限制性与开放性）和乌司他丁（UTI）治疗反应的个体化获益评分，优化亚组识别以区分差异治疗反应。并在MIMIC-IV、eICU-CRD等国际重症数据库中进行外部验证。

研究结果

参与者与基线特征

CMAISE队列最终纳入1280名脓毒症患者（排除47名健康对照），严格对齐了457个患者日（占总数的35.0%）的匹配时间点多组学数据用于亚型一致性分析，其余3438个患者日用于GD-SI衍生亚组的治疗验证。基线临床特征在完整数据组和验证组之间平衡。

跨组学层的无监督脓毒症聚类

研究发现，不同组学层（转录组、蛋白组、代谢组、表型组）的无监督聚类最佳簇数（k）因算法和组学层而异，存在显著不一致性。在k=2时，仅13.8%的患者在所有组学层表现出一致的亚型标签，该比例随k值增加急剧下降（k=3时为3.7%，k=4时为0.4%）。不一致性主要源于转录组与表型组的分层不匹配（κ = -0.114）。

N整合分析识别脓毒症诱导的AKI相关多组学特征

采用DIABLO框架整合多组学数据以识别与AKI亚型高度相关的多组学特征。模型使用六个潜在成分时达到最佳判别力。蛋白组数据在区分AKI亚型方面表现出最清晰的分离，其次是代谢组数据，而转录组数据的聚类质量最低。该分析识别出一个具有显著判别能力和生物学可解释性的稳健多组学特征。

脓毒症差异液体复苏反应的目标导向亚组识别

针对液体复苏策略的争议，研究应用转录组驱动的GD-SI框架，根据患者对限制性与开放性液体方案差异生存反应进行分层。通过LASSO回归推导出液体获益评分（范围：-2.3至0.50），评分越高越倾向于限制性策略。高于第60百分位阈值的患者从限制性方案中获得显著生存获益（中位OS：68.1天 vs. 53.8天；HR=0.78）。LASSO回归识别出八个预测液体反应的基因，差异表达分析揭示了免疫球蛋白调节、嗜天青颗粒膜活性和ATP酶复合物组装等通路的富集。在蛋白组、代谢组和表型组层面也成功识别出应答亚组，并在MIMIC-IV和AmsterdamUMCdb等外部数据库中验证了其预后判别能力（C-index=0.71）。

脓毒症差异乌司他丁反应的目标导向亚组识别

针对UTI疗效的争议，研究同样通过GD-SI框架推导UTI获益评分（转录组数据范围：-4.18至3.75）。高于第60百分位阈值的患者使用UTI显示出79天的中位生存获益（HR: 0.77）。差异表达分析显示吞噬小体膜、免疫球蛋白复合物和呼吸体磷酸酶等相关功能富集。在蛋白组、代谢组和表型组层面也鉴定出相应的应答亚组和预测生物标志物。

目标导向亚组识别的组学间一致性

GD-SI在分层脓毒症患者对UTI和液体复苏治疗的有利反应方面表现出强大的跨组学一致性。对于UTI分层，蛋白组获益评分（BS）与转录组BS相关性最强（Pearson's r=0.627），67.2%的患者在所有四个组学层表现一致的簇成员关系（Light's K=0.638）。对于液体策略分层，表型组BS与转录组BS相关性最强（r=0.767），66.5%的患者表现跨组学簇一致性（Light's K=0.63）。这表明GD-SI能够协调组学异质性，产生可重复、生物学一致的亚组。

结论与讨论

该研究引入的GD-SI框架通过将亚型发现锚定于差异治疗效应，解决了脓毒症分型与治疗决策之间的转化脱节问题。与表现出显著组学间不一致性的无监督聚类方法相比，GD-SI衍生亚组实现了强大的跨组学一致性和预后分层能力，并可推广至国际重症监护队列。该框架协调了多组学异质性与治疗优化，为脓毒症精准医疗提供了可扩展的基础架构，能够快速迭代亚型指导的RCTs并在床边实施动态治疗算法。未来工作应优先通过去中心化试验和互操作数字平台在真实世界验证这些亚组，最终将组学驱动的见解转化为脓毒症结局的显著改善。