二甲双胍对1型糖尿病成人患者胰岛素抵抗的影响：一项26周随机双盲临床试验的阴性结果与机制探索

《Nature Communications》：Effect of metformin on insulin resistance in adults with type 1 diabetes: a 26-week randomized double-blind clinical trial

本研究针对1型糖尿病(T1D)中未被充分认识的胰岛素抵抗(IR)这一心血管风险因素，开展了首项在成人T1D患者中评估二甲双胍对IR影响的随机双盲安慰剂对照试验。通过高胰岛素-正常血糖钳夹技术精确测量发现，尽管二甲双胍未能改善肝脏、肌肉或脂肪组织的IR，但显著降低了每日胰岛素总剂量(ETD -0.10 units/kg/day, p=0.0008)并升高了血清GDF15水平。结果表明二甲双胍可能通过胰岛素抵抗非依赖机制（如肠道葡萄糖摄取或GDF15介导通路）产生代谢益处，为T1D的辅助治疗提供了新的视角。

　　

在糖尿病治疗领域，1型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）长期被视为一种主要由胰岛素绝对缺乏导致的疾病。然而，近年来越来越多的证据表明，胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）——一种通常与2型糖尿病相关的代谢异常——在T1D患者中也普遍存在，并且是心血管疾病（CVD）的重要危险因素。尽管胰岛素替代治疗是T1D管理的基石，但心血管疾病仍然是T1D患者死亡的主要原因，而传统风险因素不能完全解释这种增加的心血管风险。

胰岛素抵抗在T1D中被认为部分由皮下胰岛素给药所创造的紊乱的门脉-外周胰岛素浓度梯度驱动。值得注意的是，包括使用替代指标的研究表明，胰岛素抵抗与心血管风险之间存在关联。区分肌肉和肝脏胰岛素抵抗尤为重要，因为针对性地使用改善胰岛素抵抗的辅助疗法可能为T1D提供心脏保护作用。

二甲双胍，一种廉价且安全的口服药物，是解决T1D中胰岛素抵抗的理想候选药物。虽然在T2D的药物治疗管理中作为一线用药，但其作用机制尚未完全明了。在T2D中，高胰岛素-正常血糖钳夹研究表明，二甲双胍改变肌肉和肝脏的葡萄糖代谢。此外，发现二甲双胍可增加循环中的生长分化因子15（GDF15），这是一种应激调节激素，与食欲抑制、体重和葡萄糖调节有关。在T1D中，随机对照试验的系统评价表明，二甲双胍可降低每日胰岛素总剂量，这通常被推断为改善了胰岛素抵抗。然而，使用金标准钳夹技术直接测量胰岛素抵抗的T1D研究仅在青少年中进行。尚无研究采用钳夹技术评估二甲双胍对成人T1D患者胰岛素抵抗的影响。

为了解决这一知识空白，由Jennifer R. Snaith领衔的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为“Effect of metformin on insulin resistance in adults with type 1 diabetes: a 26-week randomized double-blind clinical trial”的研究论文。该研究旨在通过一项名为INTIMET的随机对照试验，检验以下假设：在成人T1D患者中，与安慰剂相比，在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍将降低肝脏胰岛素抵抗并改善其他心脏代谢指标，且不增加不良反应。

研究采用的关键方法概述

本研究设计包括基线横断面研究（40名T1D成人 vs 20名无糖尿病对照）和后续的26周随机、双盲、安慰剂对照试验（T1D患者1:1随机分至二甲双胍缓释片1500 mg/日或安慰剂组）。核心评估手段是三步高胰岛素-正常血糖钳夹技术，并联合使用稳定同位素标记葡萄糖（6,6-²H₂-葡萄糖）来精确量化肝脏（通过低剂量钳夹相的内源性葡萄糖产生率EGP）、脂肪组织（通过低剂量相的非酯化脂肪酸NEFA水平）和肌肉（通过高剂量钳夹相的葡萄糖输注率GIR）的胰岛素敏感性。此外，研究还综合评估了身体成分（通过DXA和MRI）、血管功能（增强指数Alx）、血清生物标志物（如GDF15、sICAM-1等）以及通过连续血糖监测（CGM）和饮食记录评估的血糖控制和营养摄入。主要结局是26周时低剂量钳夹相EGP的变化。安全性指标也被密切监测。数据分析遵循意向治疗原则。

研究结果

基线特征与T1D患者的多组织胰岛素抵抗

参与者的基线特征显示，T1D组与对照组在年龄、性别和人体测量学特征上相似。然而，通过钳夹技术发现，T1D患者表现出显著的多组织胰岛素抵抗：与对照组相比，肝脏胰岛素抵抗（低剂量相EGP高64%）、脂肪组织胰岛素抵抗（低剂量相NEFA水平更高）和肌肉胰岛素抵抗（高剂量相GIR低29%）。

此外，T1D患者的动脉僵硬度（Alx）和血清sICAM-1、GDF15水平也更高，但内脏脂肪组织（VAT）质量相似。相关性分析显示，肌肉胰岛素抵抗（1/GIR）与Alx、BMI、VAT质量、血清炎症标志物和肝酶等正相关，且在T1D患者中，还与HbA1c、胰岛素剂量和平均夜间血糖直接相关，与血糖变异性负相关。校正HbA1c削弱了T1D与对照组间GIR的差异，提示高血糖可能影响肌肉胰岛素抵抗。

二甲双胍对胰岛素抵抗的影响（主要和次要终点）

26周后，与安慰剂相比，二甲双胍治疗并未显著改变主要终点——肝脏胰岛素敏感性（EGP的治疗与时间交互作用β=0.2 [95% CI, -0.4 to 0.8], p=0.53）。

同样，预设的次要终点，包括肌肉胰岛素敏感性（GIR）和脂肪组织胰岛素敏感性（NEFA）的变化，在两组间也无显著差异。校正年龄、性别、基线BMI、基线HbA1c或胰岛素给药方法后，结果未改变。

二甲双胍对胰岛素剂量、血糖和体重的影响

尽管对胰岛素抵抗无影响，二甲双胍显著降低了每日胰岛素总剂量（估计治疗差异ETD -0.10 units/kg/day [95% CI, -0.15 to -0.04], p=0.0008）。

然而，HbA1c和连续血糖监测参数（时间在范围内、低于范围时间、高于范围时间、血糖变异性）在26周内两组间无差异。两组间体重或其他身体成分指标也无显著差异。

其他次要终点和探索性分析

二甲双胍组在26周时内脏脂肪组织（VAT）有降低趋势（ETD β_logscale -0.3 [95% CI, -0.7 to -0.02], p=0.04），但经多重比较校正后不再显著。血清GDF15水平在二甲双胍组显著升高（ETD β_logscale 0.3 [95% CI, 0.1-0.4], p=0.001），且校正后仍显著。

两组在动脉僵硬度（Alx）或其他生物化学、人体测量学次要终点无显著差异。探索性分析显示，二甲双胍未改变空腹胰高血糖素水平或钳夹期间的胰高血糖素反应，总热量、碳水化合物、蛋白质、脂肪或糖摄入量在组间也无差异。

安全性

总体而言，二甲双胍耐受性良好。两组严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒发生率无差异。胃肠道不良事件在安慰剂组更常见。两组提前终止治疗的人数无特定模式。

研究结论与意义

INTIMET研究是首个评估辅助二甲双胍治疗对成人T1D患者胰岛素抵抗影响的随机对照临床试验。其核心发现是，经过26周治疗，二甲双胍并未改善通过金标准钳夹技术测量的肝脏、肌肉或脂肪组织胰岛素抵抗。这一阴性结果不支持为降低成人T1D患者的胰岛素抵抗而处方二甲双胍。

然而，研究同时揭示了一个重要现象：二甲双胍在未改善胰岛素抵抗的情况下，依然显著降低了每日胰岛素需求量。这与既往多数研究的发现一致，但本研究首次通过精确测量表明，这种胰岛素剂量的节约并非源于胰岛素敏感性的提高。探索其机制，研究发现二甲双胍显著升高了血清GDF15水平，但未改变食欲（热量摄入）或胰高血糖素水平。研究者推测，二甲双胍可能通过其已知的肠道作用（如增加肠道葡萄糖摄取，形成“肠道葡萄糖池”）或GDF15介导的途径，以不依赖于改善外周胰岛素敏感性的方式促进葡萄糖代谢，从而减少外源性胰岛素的需求。

本研究还通过精密的基线评估证实，多组织胰岛素抵抗是成人T1D的一个显著代谢缺陷，且可独立于肥胖等代谢综合征典型因素存在。肌肉胰岛素抵抗与动脉僵硬度的关联提示其可能是降低T1D血管风险的关键治疗靶点。

研究的临床意义在于，它挑战了“胰岛素剂量减少即等同于胰岛素敏感性改善”的传统推断，强调了在评估T1D辅助治疗时直接测量胰岛素抵抗的重要性。虽然二甲双胍未能逆转胰岛素抵抗，但其降低胰岛素剂量的效应可能仍具有心血管益处，因为流行病学数据显示较高的胰岛素剂量与心血管风险因素相关。此外，GDF15作为潜在介导因子的发现，为理解二甲双胍在T1D中的作用机制开辟了新方向。

总之，该研究为成人T1D的临床管理提供了关键证据：不建议为改善胰岛素抵抗而使用二甲双胍；但其对胰岛素剂量的节约作用及其背后的机制（如GDF15升高和可能的肠道效应）值得进一步研究，以明确其在T1D综合管理中的潜在价值。