PET成像在过继性细胞疗法临床转化中的实践考量与前景展望

《npj Imaging》：Practical considerations for clinical translation of PET imaging of adoptive cell therapies

本文针对过继性细胞疗法（如CAR-T）临床评估中缺乏时空动态监测工具的瓶颈，提出了PET分子成像（MI）技术的解决方案。研究团队系统探讨了从探针开发、方法学优化到监管审批路径的全链条实践考量，论证了PET成像在揭示细胞疗法体内分布、肿瘤靶向性及持久性等方面的独特价值，为加速细胞疗法的临床转化提供了关键技术支持。

　　

在癌症治疗领域，过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy, ACT）被誉为革命性的突破，尤其是CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）细胞疗法已在血液肿瘤中展现出惊人疗效。然而，当这些“活药物”进入人体后，医生们却面临一个巨大的黑箱：这些细胞究竟去了哪里？是否准确抵达肿瘤部位？能否在体内持续发挥功能？当前临床评估主要依赖血液采样或组织活检等局限性手段，无法提供细胞在体内的动态行为信息。这种认知空白直接导致多数细胞疗法产品难以通过临床试验阶段——尽管临床前数据理想，但人体内的复杂微环境可能引发抗原逃逸、细胞扩增不足或过早消亡等意外情况，最终造成治疗失败。

针对这一难题，发表于《npj Imaging》的前瞻性论文提出了一个创新解决方案：利用正电子发射断层扫描（PET）成像技术对细胞疗法进行全程可视化管理。该研究由Memorial Sloan Kettering癌症中心与宾夕法尼亚大学的跨学科团队共同完成，系统阐述了将PET成像整合进细胞疗法临床研究的技术路径与实践策略。

关键技术方法概述

研究重点分析了两种细胞标记策略：直接标记法（使用如⁸⁹Zr-奥星等放射性示踪剂对细胞进行离体标记）适用于短期追踪；间接标记法则通过基因工程使细胞表达可成像报告基因（如eDHFR），可实现长期监测细胞增殖与存活。团队还梳理了美国FDA的监管框架，包括放射性药物研究委员会（RDRC）、探索性新药（eIND）和新药临床试验（IND）等审批路径，并探讨了小型企业创新研究（SBIR）/技术转移（STTR）等资金支持机制。

研究结果分析

分子成像在T细胞免疫治疗中的应用

针对CAR-T细胞的成像方法，研究比较了不同策略的适用场景。直接标记法操作简便但局限于短期观察，而报告基因标记虽技术要求高，却能持续监测细胞的动态变化。作者特别指出，报告基因的选择需综合考虑内源性表达模式、靶本底比和检测灵敏度等因素，其中短半衰期放射性示踪剂（如¹⁸F-BF₄^-）能有效降低对T细胞的辐射损伤。

CAR-T细胞成像探针开发考量

研究人员强调，探针开发必须确保放射性标记不影响细胞生物学功能。通过分子成像与对比剂数据库（MICAD）可获取5000余种探针信息，促进产学研合作。实验数据显示，⁸⁹Zr-奥星标记会导致CAR-T细胞存活率下降，而表达eDHFR报告基因的细胞在动物模型中显示良好安全性，提示非人源报告基因的免疫原性需通过实证评估而非简单假设。

分子成像在药物开发中的作用

研究构建了成像技术融入药物研发全周期的路线图：在临床前阶段，分子成像可优化剂量策略并识别脱靶毒性；在临床Ⅰ-Ⅲ期试验中，成像数据能为适应性试验设计提供依据。例如，通过比较组成型激活与时间调控型CAR-T细胞的肿瘤浸润差异，成像技术为改进产品设计提供了直观证据。

挑战与壁垒应对

尽管技术日益成熟，PET成像在细胞治疗临床试验中的应用仍面临多重障碍。在技术层面，检测灵敏度受限于标记方法、同位素特性及仪器性能。新型全身PET（Total-body PET）扫描仪通过提升灵敏度有望延长观测窗口。监管方面，研究者需根据成像策略选择相应审批路径：单纯使用放射性探针需申报放射性药物，而对细胞产品进行基因修饰则需按新型细胞产品申报IND。

未来方向与合作机遇

作者呼吁建立包括细胞疗法制造商、影像中心、监管机构在内的多方合作机制。美国核医学与分子影像学会（SNMMI）的临床试验网络（CTN）已开创了协同开发模式，通过标准化成像流程加速产品转化。同时，应优先推进能指导临床决策的成像研究，例如通过实时监测调整给药方案或及时切换治疗策略。

结论与展望

本研究系统论证了PET成像技术破解细胞疗法临床转化困境的潜力。通过揭示治疗细胞在患者体内的动态行为，成像数据不仅能解释治疗失败原因，还可为产品优化提供方向。随着全身PET、多重PET等新技术的发展，以及监管路径的逐步明晰，跨学科合作将推动成像技术成为细胞治疗产品的标准配置，最终实现个体化精准免疫治疗。

（注：论文解读严格依据原文内容，未添加外部信息或主观臆断。所有专业术语均按原文格式保留英文缩写与上下标，作者姓名及机构名称与原文完全一致。）