猪-人肺异种移植突破：基因编辑供体实现9天功能性存活开启器官移植新纪元

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Pig-to-human lung xenotransplantation: advancing xenogeneic respiratory transplantation and clinical translation

本刊编辑推荐：面对全球供体器官严重短缺的危机，研究人员开展了首例猪-人肺异种移植研究。通过六基因编辑（GGTA1/B4GALNT2/CMAH敲除+CD46/CD55/血栓调节蛋白插入）的巴马香猪供体，在脑死亡受者中成功维持移植肺气体交换功能216小时，未出现超急性排斥反应。该突破证实了异种肺移植的短期可行性，为终末期呼吸衰竭患者带来了新的希望。

　　

在全球器官移植领域，供体短缺始终是悬而未解的达摩克利斯之剑。尤其对于肺移植而言，合适的供体不仅数量稀少，即便在人类同种移植中，仍有高达30%的病例会出现早期移植物功能障碍。每年有数以万计的终末期肺病患者在等待中离世，这种严峻现状催生了跨物种器官移植——异种移植研究的加速推进。

近年来，猪-人心脏和肾脏移植已取得令人瞩目的进展，但肺脏因其独特的生理特性始终是异种移植中最棘手的器官。这个直接与外界环境交换气体的器官，拥有巨大的血管表面积，极易受到缺血再灌注损伤和吸入性病原体的攻击，形成高度敏感的免疫激活温床。正因如此，当^{Nature Medicine}报道首例猪-人肺移植在脑死亡受者中存活9天的突破时，整个移植界为之震动。

为实现这一里程碑，何建行（Jianxing He）团队采用了多维技术策略：从六基因编辑巴马香猪（Bama Xiang pig）供体获取左肺，通过精确的支气管、肺动脉和肺静脉吻合技术移植至39岁脑死亡男性受者。术后通过机械通气、连续生理监测、系列活检和免疫学评估体系，构建了完整的移植后监测网络。在免疫抑制方案中，创新性地组合应用兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）、巴利昔单抗、利妥昔单抗、艾库珠单抗、托法替尼、贝拉西普等他克莫司和霉酚酸酯等多靶点抑制剂。

突破超急性排斥屏障

最令人振奋的是，移植肺在再灌注后2小时内完全避免了超急性排斥——这一曾经摧毁多数异种移植尝试的免疫风暴。组织学检查显示移植物结构完整，无出血、血栓或广泛坏死迹象。这一成功直接归因于供体猪的三重糖抗原基因（GGTA1、B4GALNT2、CMAH）敲除，有效消除了主要异种抗原引发的中和抗体攻击。

原发性移植物功能障碍（PGD）的挑战

然而移植后24小时，影像学揭示了严峻现实：严重肺水肿和实变提示典型的原发性移植物功能障碍。组织切片显示CD68阳性巨噬细胞浸润，血清中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和干扰素等炎症因子飙升。这种超越同种移植的剧烈炎症反应，凸显了肺异种移植对天然免疫损伤的特殊敏感性。

抗体介导排斥（AbMR）的动态演变

术后第3-6天，免疫组化显示IgG和补体C4d沿肺泡隔显著沉积，而IgM沉积在早期轻微但第9天加剧，呈现独特的体液免疫动态。与非人灵长类模型相比，人类受者表现出更早、更强的抗体反应，提示物种特异性免疫特征。值得注意的是第9天观察到顺应性和气体交换功能的部分恢复，表明免疫调节产生了一定稳定效果。

综合免疫抑制方案的得失

研究采用的免疫抑制方案堪称异种移植领域最全面的尝试之一，虽成功阻止超急性排斥，但未能完全控制抗体介导排斥。缺乏CD40/CD40L通路阻断可能是关键因素，该策略在灵长类模型中已证实对异种移植特别有效。

生物安全体系的构建

针对人畜共患病风险，团队采用PERV-C阴性猪系，通过宏基因组测序确认移植后无活性病毒传播。炎症标志物如C反应蛋白和降钙素原随时间下降，进一步验证了生物安全性。

这项发表于^{Signal Transduction and Targeted Therapy}的研究标志着异种移植领域的转折点。它证实通过精准基因编辑和综合免疫调控，猪肺能在人体内实现短期功能存活。虽然原发性移植物功能障碍、抗体介导排斥和感染风险仍是重大挑战，但研究首次明确了临床转化的技术路径：包括插入EPCR和HO-1等附加基因修饰、离体肺灌注技术优化、以及整合CD40/CD40L阻断与细胞因子抑制剂的个体化方案。

在伦理维度，研究基于国家移植监管机构监督下的明确家属同意，为脑死亡模型研究设立了负责任范本。这项工作将技术创新与伦理前瞻性相结合，为平衡突破性进展与社会责任的异种移植临床化奠定了基石。随着基因工程、免疫治疗和器官保存技术的持续革新，异种肺移植有望为终末期呼吸衰竭患者开启生命之门，最终化解全球器官短缺这一医学界最紧迫的挑战。