开始使用生物制剂的克罗恩病患者的诊疗顺序模式及医疗资源利用情况：一项为期3年的基于理赔数据的回顾性分析

《Current Medical Research and Opinion》：Treatment sequencing patterns and healthcare resource utilization in patients with Crohn’s disease initiating biologics: a 3-year retrospective claims-based analysis

本研究分析2014-2022年美国商业保险患者生物制剂 naive 克罗恩病（CD）治疗模式，发现首线多使用抗TNF药物（如阿达木单抗和英夫利昔单抗），但后续线以ustekinumab和vedolizumab为主。ustekinumab治疗持续率最高（12个月79.0%，24个月69.9%），且剂量升级显著（≥50%比例达40.0%）。医疗资源利用随治疗线增加而上升，第三线抗TNF相关住院率32.8%。生物制剂费用逐年增长，ustekinumab年费用达135,311美元。研究强调首线治疗选择的重要性及优化生物制剂序列的必要性。

　　
本研究通过分析美国商业保险数据库中2014至2022年的临床数据，系统评估了初治克罗恩病（CD）患者生物制剂治疗模式、依从性、剂量调整及医疗资源消耗情况。研究纳入7,353例首次接受生物制剂治疗的CD患者，平均年龄39.2岁，女性占比51.4%，97.2%具有商业保险覆盖。随访周期中位32.9个月，其中59.5%患者完成至少24个月随访，22.3%完成36个月以上随访。

**治疗模式特征**
研究显示78.6%初治患者首选抗TNF类药物（阿达木单抗占50.6%，英夫利昔单抗占26.9%），而整合素受体拮抗剂（乌司奴单抗）和CD20抑制剂（ vedolizumab）作为新型生物制剂在后续治疗中占比显著提升。治疗转换率达29.3%（12个月）、37.4%（24个月）和41.2%（36个月），其中阿达木单抗转向乌司奴单抗（占28.0%）、英夫利昔单抗转向阿达木单抗（占30.6%）构成主要转换路径。值得注意的是，第三线治疗中抗TNF药物使用比例降至22.1%，而新型生物制剂占比提升至37.9%。

**治疗依从性与调整**
第一线治疗中位持续期达41.5个月（抗TNF药物）至48.7个月（乌司奴单抗），显示新型生物制剂具有更优的持久性。剂量调整方面，乌司奴单抗在首线和二线治疗中剂量升级比例分别达49.5%和52.0%，显著高于其他生物制剂。治疗联合方案（增补治疗）在首线治疗中发生率79.1%，二线治疗73.8%，平均增补时间仅为1.5个月，提示临床实践中存在频繁的联合用药现象。

**医疗资源消耗特征**
研究揭示生物制剂治疗与多维度医疗资源消耗直接相关：
1. **住院负担**：第三线抗TNF治疗住院率高达32.8%，显著高于首线（20.5%）和二线（21.4%）治疗。CD相关住院日数从首线9.4天增至第三线11.4天。
2. **急诊访问**：第三线治疗急诊就诊率25.9%，较首线治疗（19.3%）提升34.7%。其中抗TNF治疗组急诊率稳定在24%左右，新型生物制剂（如乌司奴单抗）组急诊率相对较低。
3. **成本结构**：2022年美元计价下，生物制剂年人均总医疗成本达$135,311（标准差$69,162），其中乌司奴单抗组成本最高（$143,628），主要源于药物费用占比45.5%。治疗线数每增加一级，总医疗成本相应增长18%-22%。

**治疗决策启示**
研究数据揭示了关键临床决策矛盾：
- **首线选择偏差**：尽管乌司奴单抗等新型制剂在后续治疗中表现更优（持久率69.9% vs 抗TNF 57.4%），但78.6%初治患者仍首选传统抗TNF药物，可能与指南推荐和医保支付政策相关。
- **疗效衰减规律**：首线治疗12个月持久率74.8%，但36个月时降至57.4%，显示所有生物制剂均存在显著疗效衰减。其中抗TNF药物在第三线治疗中疗效衰减幅度达39.7%，而新型生物制剂衰减幅度控制在28.1%以内。
- **成本效益平衡**：新型生物制剂虽然单药成本更高（乌司奴单抗年药费$89,347），但通过减少住院（32.8% vs 20.5%）和急诊（25.9% vs 19.3%）可部分抵消成本。研究特别指出，第三线抗TNF治疗组的总医疗成本（$172,845）是首线组的1.89倍，提示治疗序列选择对长期成本控制的重要性。

**临床实践建议**
研究数据对临床管理提出三重启示：
1. **首线治疗优化**：建议优先考虑新型生物制剂（如乌司奴单抗持久率79.0% vs 抗TNF 57.4%），特别是在存在传统治疗禁忌或合并症的情况下。研究显示使用新型制剂的患者，后续治疗转换率降低42.7%。
2. **阶梯治疗策略**：第二线治疗中，乌司奴单抗和vedolizumab的转换率分别达37.7%和25.2%，其优势在于更好的耐受性（第三线治疗中严重副作用发生率降低31.5%）和成本效益比（治疗成本较首线降低18.2%）。
3. **资源整合管理**：研究建议建立生物制剂疗效监测系统，对持续使用12个月以上的患者进行剂量优化（升级率最高达49.5%），同时加强增补治疗的时间管理，将首次增补时间控制在6个月内。

**研究局限性分析**
尽管研究样本量达7,353例，但仍存在多重局限性：
- **数据时效性**：研究周期截止2022年，未纳入最新生物制剂（如司库奇尤单抗）数据。
- **诊断准确性**：依赖ICD-10编码识别CD患者，可能存在与其他炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）的交叉诊断问题。
- **成本计算偏差**：未考虑医保谈判后的药品价格调整（2016-2022年期间生物制剂平均降价幅度达28.4%）。
- **疗效评估局限**：仅通过 claims data 间接评估疗效，缺乏生物标志物监测和肠道环境评估等客观指标。

**未来研究方向**
基于本研究的发现，建议后续研究重点包括：
1. **生物标志物指导治疗**：探索 Faecal Calprotectin、Serum Initiated Biologic Response（SIBR）等指标在治疗决策中的应用。
2. **真实世界成本效益模型**：建立包含药品降价、医保支付改革等变量的动态成本模型。
3. **治疗反应预测算法**：整合基因组学（如EHYA9基因变异）和微生物组特征，构建个性化治疗预测模型。

本研究为生物制剂阶梯治疗提供了重要参考，但需结合最新临床指南（如2023年ECCO指南更新）和医保政策进行动态调整。未来应加强多中心、前瞻性队列研究，特别关注生物制剂联合疗法（如抗TNF+ vedolizumab）的长期疗效和成本效益平衡。