综述：针对MASLD的THR-β靶向治疗：机制与药物研发

《Drug Design, Development and Therapy》：Targeting THR-β for MASLD: Mechanisms and Drug Development

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）病因复杂，涉及能量代谢紊乱、炎症及纤维化等多因素。甲状腺激素受体β（THR-β）作为关键调控靶点，其激活可改善肝脂代谢、抑制炎症反应并延缓纤维化进程。Resmetirom（2024年FDA批准）及ASC41等THR-β选择性激动剂在临床前和Ⅱ期试验中显示出显著疗效，包括降低肝脂含量、改善纤维化及代谢指标。但疾病异质性、药物副作用及联合治疗方案仍需深入研究。

　　代谢性功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一。尽管这一疾病的研究和治疗在过去几十年中取得了显著进展，但有效治疗药物的缺乏仍然是一个长期存在的挑战。甲状腺激素（TH）及其受体THR-β在肝脏代谢过程中发挥着关键作用，因此THR-β被视作MASLD治疗的一个有前景的靶点。2024年，选择性THR-β激动剂Resmetirom获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于MASLD的治疗。与此同时，其他多种THR-β激动剂也正在开展临床前或临床研究。尽管这些药物在减轻MASLD相关的肝脂肪变、炎症和纤维化方面表现出一定的疗效，但疾病的高度异质性以及药物可能引发的不良反应仍然是其广泛应用面临的主要障碍。因此，进一步的研究对于全面评估这些药物的临床效果和安全性至关重要。本文综述了TH/THR-β在MASLD中的作用机制及THR-β靶向药物治疗的最新进展，旨在加深对该治疗策略的理解，并推动相关药物的研发与临床应用。

MASLD，即代谢性功能障碍相关脂肪性肝病，过去常被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。该疾病的表现形式包括从简单的肝脂肪变到更为严重的代谢性功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。据2022年的一项系统性荟萃分析显示，全球MASLD的患病率约为32.4%，其年发病率高达46.9/1000人年。预计到2030年，中国将有约3.14亿MASLD患者。MASH约占MASLD病例的10%-30%，并且可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。值得注意的是，约有15%-25%的MASH患者在10-15年内可能发展为肝纤维化或肝硬化。这一疾病的复杂性不仅在于其多因素的发病机制，也在于其治疗手段的有限性。

MASLD的病理生理机制涉及多种细胞类型和信号通路之间的复杂相互作用。传统的“双打击”假说认为，脂肪堆积和氧化应激是导致MASLD发生的关键因素，但近年来的研究已经发展为“多平行打击”模型，强调了多个因素共同作用的机制。这些因素包括胰岛素抵抗、能量代谢失衡、脂毒性、饮食影响、肠道菌群改变以及遗传和表观遗传因素等。这些机制相互交织，形成了MASLD发展的多维度路径，使得治疗变得更具挑战性。

为了应对这一挑战，制药行业在过去数十年中将MASLD和MASH的治疗作为研究重点。截至2024年，全球已有约700种潜在的治疗药物进入研发管线，其中大部分为小分子化合物。关键的治疗靶点包括法尼醇X受体（FXR）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、成纤维细胞生长因子（FGF）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等，此外，一些新兴的靶点如碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO）3和THR-β也引起了广泛关注。目前，仅有两种药物获得了FDA的批准用于MASH的治疗：GLP-1激动剂Semaglutide和THR-β激动剂Resmetirom。这标志着MASLD治疗领域的重要突破。

THR-β作为THR家族的一个重要成员，其在肝脏中的表达尤为显著。 THR-β受体在肝脏细胞中主要负责调节TH的作用，通过与T3结合形成激素-受体复合物，进而影响基因表达。 THR-β的调控机制包括经典和非经典两种途径。在经典途径中，T3与THR-β结合后进入细胞核，与RXR形成异二聚体，进而结合到靶基因的甲状腺激素反应元件（TREs）上，激活或抑制基因表达。而非经典途径则不依赖于DNA结合，而是通过细胞内信号传导通路，如PI3K信号通路，实现对代谢的调节。这一发现为THR-β靶向药物的开发提供了新的思路。

TH在脂代谢中的作用早已被研究证实。早在130多年前，研究者就观察到TH对血脂水平的调节效应。20世纪30年代，通过测量血脂谱，研究人员发现甲状腺功能亢进的患者血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平下降，而甲状腺功能减退的患者则出现血脂升高。这一现象表明TH在调节脂代谢中的重要作用。进一步的研究发现，TH水平的异常可能促进代谢性疾病的发生与发展，包括MASLD和高脂血症。TH水平的降低会导致与肝脂代谢相关的酶活性下降，从而影响肝脏对脂质的清除能力。此外，一项横断面和纵向研究的荟萃分析显示，无论采用何种诊断标准，甲状腺功能减退均与MASLD风险增加相关，且这一关联独立于其他常见的代谢风险因素。研究还表明，TH不足可能导致从肝脂肪变到肝细胞癌（HCC）等一系列肝病。

在MASLD的发病机制中，TH和THR-β的异常可能起到关键作用。例如，一项研究发现，在甲状腺功能正常但被确诊为MASLD的129名患者中，T3水平与肝纤维化的进展存在显著相关性。尽管这一关联尚未明确其因果关系，但该研究为TH在MASLD中的作用提供了重要的证据。此外，THR-β基因的失能突变可能导致TH抵抗，从而增加肝脂肪变的风险。例如，Chung Ge等人的研究发现，THR-β基因突变的个体更容易出现肝脂肪变，这一现象在Chaves等人的研究中也得到了支持。这些研究进一步说明了TH和THR-β在MASLD发展中的重要性。

THR-β不仅在调节脂代谢中发挥作用，还参与了肝糖代谢、炎症反应和纤维化的调控。例如，TH能够通过调节SREBP-1c的表达来抑制肝脂生成，同时促进CPT-1α的表达以增强脂肪酸氧化。此外，THR-β还能与PPARα相互作用，激活FOXO1等转录因子，促进自噬并增强脂肪酸β-氧化。这些机制表明，THR-β在维持肝脏代谢平衡方面具有重要作用。在炎症和纤维化方面，THR-β激动剂被证明能够显著抑制JNK信号通路，从而减轻肝脏炎症反应。同时，TH的干预可以抑制TGF-β/SMAD通路，从而减缓肝纤维化的进展。这些发现进一步支持了THR-β作为MASLD治疗靶点的合理性。

近年来，THR-β激动剂在MASLD治疗中的应用取得了显著进展。Resmetirom是目前首个获得FDA批准用于MASH治疗的THR-β激动剂，其在临床试验中表现出良好的安全性和有效性。在一项II期临床试验中，Resmetirom被用于治疗被病理证实的MASH患者，结果显示，接受Resmetirom治疗的患者在12周和36周后分别表现出32.9%和37.3%的肝脂肪减少，而安慰剂组的减少幅度仅为10.4%和8.5%。此外，Resmetirom还能够显著改善肝纤维化，并提高患者的生活质量。这些积极的临床数据促使Resmetirom进入III期临床试验阶段，并最终获得FDA的加速批准，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴有中度至重度肝纤维化的成人患者。

除了Resmetirom，其他THR-β激动剂如VK2809、Sobetirome（GC-1）、Eprotirome（KB2115）、IS25及其前药TG68，以及ASC41等也在研发过程中取得了重要进展。VK2809是一种口服药物，能够通过肝脏特异性代谢转化为活性形式，从而减少血脂水平。在II期临床试验中，VK2809被用于治疗MASH患者，结果显示其在降低肝脂肪含量和改善肝纤维化方面具有显著效果。然而，由于其可能引发的肝毒性及胆囊相关副作用，VK2809的临床应用仍需进一步研究。

Sobetirome（GC-1）是最早合成的THR-β选择性激动剂之一，具有良好的肝靶向性。然而，在I期临床试验中，研究人员发现GC-1可能导致内源性葡萄糖生成增加，从而降低肝胰岛素敏感性，这一发现促使后续研究的终止。Eprotirome（KB2115）则被发现对肥胖和2型糖尿病具有一定的治疗效果，但其在III期临床试验中表现出肝毒性及犬类模型中可能的软骨损伤，最终导致研究的暂停。这些案例表明，尽管THR-β激动剂在理论上有良好的治疗前景，但其在临床应用中的安全性和有效性仍需进一步验证。

IS25及其前药TG68是近年来备受关注的新型THR-β激动剂。在动物实验中，这两种药物被发现能够显著降低血脂水平，并通过激活AMPK/ACC信号通路，促进细胞能量代谢的调节。此外，TG68在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中表现出与Resmetirom相似的治疗效果，包括减少肝脂肪变、降低血脂水平等。然而，TG68在预防肝癌前病变和抑制肿瘤发展方面展现出更强的潜力，这一特性使其成为MASLD治疗的新希望。ASC41则是由Ascletis Pharmaceuticals研发的一种THR-β选择性激动剂，其在中国的发展尤为迅速。在I期临床试验中，ASC41被证明具有良好的耐受性和安全性，并能显著降低LDL-c和TG水平。随后的II期临床试验进一步验证了ASC41在改善肝脂肪变和肝功能方面的有效性，但其临床应用仍需更大规模的试验支持。

尽管THR-β激动剂在MASLD治疗中展现出良好的潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战。首先，MASLD的高度异质性意味着不同患者可能对同一药物产生不同的反应，这使得治疗效果的预测和评估变得复杂。其次，THR-β激动剂可能引发的不良反应，如肝毒性、胆囊问题以及常见的胃肠道反应，限制了其广泛应用。此外，目前的临床试验评估标准可能存在一定的偏差，影响了药物疗效的全面评价。因此，未来的研究需要更加关注个体化治疗策略，结合其他有效的药物或治疗方法，以提高治疗的整体效果。

在未来的MASLD治疗中，组合疗法被认为是一种有前景的策略。由于肝脂肪堆积是MASLD发展的重要因素，有效的组合疗法应包含至少一种降脂药物。这一思路不仅能够提高治疗效果，还可能减少单一药物带来的不良反应。此外，随着对THR-β调控机制的深入研究，未来可能会开发出更精准、更安全的THR-β激动剂，以满足不同患者群体的治疗需求。

总之，THR-β靶向药物在MASLD治疗中展现出巨大的潜力。从Resmetirom的临床批准到其他新型药物的研发，这些进展为MASLD患者提供了新的治疗选择。然而，要实现这些药物的广泛临床应用，仍需进一步的基础和临床研究，以更全面地评估其疗效和安全性。通过不断优化药物设计和治疗方案，THR-β激动剂有望在未来成为MASLD治疗的重要组成部分，为患者带来更有效的疾病管理方案。