SG001（一种人源化抗PD-1抗体）在晚期实体瘤患者中的1b期多中心研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Phase 1b Multicenter Study of SG001, a Humanized Anti-PD-1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors

PD-1单抗SG001在晚期固体瘤中显示39.4%客观缓解率，中位无进展生存期9.6个月，安全性良好。

　　SG001是一种针对人类PD-1的单克隆抗体药物，属于IgG4类别。它被设计为一种“人源化”药物，意味着其结构在很大程度上与人体自身产生的抗体相似，从而降低了免疫系统对其产生排斥反应的可能性。该药物的临床研究旨在评估其在晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。这项研究属于第一阶段的临床试验，但具体描述的是第一阶段扩展部分的成果，因此被归类为第一阶段b期研究。

### 临床研究背景与目标

近年来，免疫治疗在癌症治疗领域取得了显著进展，尤其是在肿瘤免疫检查点抑制剂的应用方面。PD-1（程序性死亡蛋白1）及其配体PD-L1（程序性死亡配体1）是免疫系统中重要的调控因子，它们的相互作用通常会抑制T细胞的活性，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。因此，通过阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，可以恢复T细胞的抗肿瘤能力，从而增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击。基于这一机制，PD-1/PD-L1抑制剂已成为多种癌症治疗的重要手段。

然而，尽管PD-1/PD-L1抑制剂在某些癌症类型中显示出良好的疗效，但其临床益处主要局限于具有高PD-L1表达的患者群体。对于PD-L1表达水平较低或未检测到PD-L1表达的患者，这类药物的疗效往往不理想。此外，一些患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，可能会出现严重的不良反应，例如免疫相关不良事件（irAEs），这在一定程度上限制了其广泛应用。因此，开发新的PD-1抑制剂，不仅需要在疗效上有所突破，还必须在安全性方面做出改进，以确保其能够适用于更广泛的患者群体。

SG001作为一种新型PD-1抑制剂，其设计目标正是解决上述问题。通过优化抗体结构和结合机制，SG001在临床前研究中已经显示出良好的抗肿瘤活性，尤其是在激活T细胞、促进细胞因子释放以及诱导肿瘤细胞凋亡方面。这些特性使其成为一种具有潜力的免疫治疗药物。此外，SG001在临床试验中被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，其疗效得到了国家药品监督管理局的认可。这一批准为SG001在其他癌症类型中的应用提供了重要的依据。

### 研究设计与方法

本研究是一项开放标签、多中心、第一阶段b期的扩展试验，于2020年9月28日至2022年5月31日在中国22个研究中心进行。试验分为多个队列，其中A队列包括已经接受过治疗的晚期实体瘤患者，且肿瘤为PD-L1阳性、dMMR/MSI-H（错配修复缺陷/微卫星不稳定性高）或EBV（爱泼斯坦-巴尔病毒）阳性；C队列包括确诊为恶性间皮瘤的患者；E队列则为未携带EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。所有纳入A、C和E队列的患者均接受了240mg剂量的SG001治疗，每两周一次，持续至疾病进展、不可耐受的毒性反应或患者主动退出研究。

研究的主要评估终点是研究者评估的总体反应率（ORR），即患者在接受治疗后肿瘤体积缩小达到一定标准的比例。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、药代动力学（PK）特征、T细胞受体占有率（RO）以及免疫原性（如抗药物抗体[ADA]和中和抗体[NAb]的出现）。这些指标的评估有助于全面了解SG001在临床中的表现。

在研究过程中，患者每六周接受一次肿瘤评估，使用改良的实体瘤反应评估标准（m-RECIST）或RECIST v1.1标准进行影像学检查。安全性评估则从签署知情同意书开始，持续至治疗结束后90天或开始其他抗肿瘤治疗为止。不良事件（AEs）的分级依据的是美国国家癌症研究所的通用不良事件术语标准（CTCAE 5.0），以确保评估的客观性和一致性。

### 研究结果与分析

在本研究中，共有87名患者参与，其中A队列33名，C队列24名，E队列30名。研究者评估的总体反应率（ORR）在不同队列中表现出显著差异。A队列的ORR达到了39.4%（95%置信区间为22.9–57.9），其中13名患者达到了部分缓解（PR），这表明SG001在该队列中具有较高的抗肿瘤活性。相比之下，C队列的ORR为12.5%（95%置信区间为2.7–32.4），E队列的ORR为16.7%（95%置信区间为5.6–34.7）。尽管这些数值显示SG001在某些队列中的效果不如预期，但总体而言，其疗效仍具有一定的临床意义。

在疾病控制率（DCR）方面，A队列的DCR为66.7%（95%置信区间为48.2–82.0），C队列为45.8%（95%置信区间为25.6–67.2），E队列为63.3%（95%置信区间为43.9–80.1）。这些数据表明，SG001在一定程度上能够控制肿瘤的生长，减少疾病进展的风险。然而，值得注意的是，不同队列的DCR差异可能与患者群体的异质性有关，例如肿瘤类型、PD-L1表达水平、以及既往治疗史等因素。

无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是衡量抗肿瘤药物长期疗效的重要指标。在A队列中，PFS中位数为9.6个月（95%置信区间为4.0–15.0），而OS中位数尚未达到，20个月的生存率为74.5%（95%置信区间为55.4–86.4）。这些结果表明，SG001在一定程度上能够延长患者的生存时间，尤其是对于那些PD-L1表达阳性的患者。在C队列中，PFS中位数为4.1个月（95%置信区间为1.3–9.4），OS中位数为13.6个月（95%置信区间为3.7–NA），而E队列的PFS中位数为4.0个月（95%置信区间为1.4–5.5），OS中位数为13.9个月（95%置信区间为8.5–NA）。这些数据虽然显示出一定的治疗效果，但与PD-L1阳性患者相比，PD-L1阴性或未明确表达的患者群体可能对SG001的反应较为有限。

此外，研究还发现SG001在NSCLC患者中表现出较高的疗效。在A队列和E队列中，共有46名NSCLC患者接受了SG001治疗，其中ORR为26.1%（95%置信区间为14.3–41.1），DCR为67.4%（95%置信区间为52.0–80.5）。这一结果与已批准的PD-1抑制剂如帕博利珠单抗（pembrolizumab）的疗效数据相比，显示出一定的优势。例如，在KETNOTE-010研究中，帕博利珠单抗在PD-L1表达≥1%的NSCLC患者中，ORR为18%，PFS中位数为3.9个月，OS中位数为10.4个月。而SG001在PD-L1阳性NSCLC患者中的ORR为43.8%，PFS中位数为9.6个月，这一表现明显优于帕博利珠单抗。然而，对于PD-L1阴性或未明确表达的NSCLC患者，SG001的疗效则相对较低，这可能与PD-L1表达水平有关。

### 安全性评估

SG001在安全性方面表现良好，其不良事件（AEs）的发生率相对较低。在所有纳入研究的87名患者中，有95.4%（83/87）经历了至少一次治疗相关的不良事件（TRAEs），其中3级或以上不良事件的发生率为13.8%（12/87）。最常见的TRAEs包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（13.8%）、蛋白尿（12.6%）、皮疹（12.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（10.3%）等。这些不良事件大多为轻度或中度，且可以通过标准治疗进行管理。

值得注意的是，SG001并未导致任何致命的不良事件，这一结果对于免疫治疗药物来说尤为重要。免疫相关不良事件（irAEs）是PD-1/PD-L1抑制剂常见的副作用，包括甲状腺功能异常、肺部炎症、肝功能异常等。在本研究中，irAEs的发生率为29.9%（26/87），其中3级或以上irAEs的发生率为9.2%（8/87）。这些数据与已知的PD-1抑制剂的安全性数据相符，表明SG001在安全性方面具有可接受的水平。

此外，研究还评估了SG001的免疫原性，即其是否会被患者的免疫系统识别并产生抗药物抗体（ADA）。在85名患者中，有9名在治疗期间出现了ADA阳性反应，但这些反应均为暂时性，且未导致中和抗体（NAb）的出现。这一结果表明，SG001的免疫原性较低，可能减少了因免疫反应而影响疗效的风险。

### 药代动力学与受体占有率

SG001的药代动力学（PK）特征显示，其在体内的浓度在首次给药后迅速上升，并在6次给药后达到稳态。具体而言，首次给药后的Cmax（最大血药浓度）为71.90±21.71 μg/L，达到峰值的时间为1.46小时（范围1–25.07小时）。稳态时的血药浓度（Ctrough）为16.35±8.88 μg/L，表明SG001在体内的分布较为稳定，且具有一定的持续性。这一特征对于确保药物在治疗期间能够维持足够的浓度以发挥疗效至关重要。

受体占有率（RO）是衡量药物是否能够有效阻断PD-1受体的重要指标。研究发现，SG001在首次给药后，CD3+、CD4+和CD8+ T细胞的RO率迅速上升，超过90%，并持续约两周。在13次给药后，RO率仍维持在85%以上，这表明SG001能够持续有效地阻断PD-1受体，从而激活T细胞的抗肿瘤活性。这一结果进一步支持了SG001在临床中的应用潜力。

### 临床意义与未来研究方向

SG001在晚期实体瘤患者中的表现显示出一定的治疗潜力，尤其是在PD-L1阳性NSCLC和间皮瘤患者中。对于PD-L1阳性NSCLC患者，SG001的ORR达到了43.8%，PFS中位数为9.6个月，这些数据表明其在这一特定人群中可能具有更好的疗效。然而，对于PD-L1阴性或未明确表达的患者，SG001的疗效则相对有限，这提示未来可能需要进一步研究其在不同PD-L1表达水平患者中的作用。

此外，SG001的药代动力学特征和受体占有率数据表明，其在体内的浓度和活性能够维持较长时间，这对于长期治疗和减少给药频率具有重要意义。这一特点可能有助于提高患者的依从性，并降低治疗成本。

尽管SG001在本研究中表现出良好的疗效和安全性，但研究的局限性也不容忽视。首先，该研究为单臂试验，缺乏对照组，这可能影响结果的解释和推广。其次，样本量相对较小，且某些亚组的数据缺失，例如PD-L1表达水平、肿瘤组织类型等，这可能限制了对药物疗效的全面评估。因此，未来需要在更大规模的随机对照试验中进一步验证SG001的疗效，并探索其与其他免疫治疗药物（如抗CTLA-4抗体）或化疗药物联合使用的潜在优势。

### 研究的局限性与展望

本研究虽然提供了SG001在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性数据，但其局限性仍然存在。首先，该研究为单臂试验，无法直接比较SG001与其他PD-1/PD-L1抑制剂的疗效差异。其次，样本量较小，可能无法充分代表所有患者群体。此外，部分亚组的数据缺失，例如PD-L1表达水平、肿瘤组织类型等，这可能影响对药物疗效的深入分析。

未来的研究方向应包括更大规模的随机对照试验，以进一步验证SG001的疗效和安全性。同时，应探索其在不同PD-L1表达水平患者中的作用，以及与其他免疫治疗药物或化疗药物联合使用的潜在优势。此外，还需要进一步研究SG001的免疫原性，以确保其在长期治疗中的安全性。这些研究将有助于更全面地了解SG001的临床价值，并为其在更广泛的患者群体中的应用提供依据。

综上所述，SG001作为一种新型PD-1抑制剂，在晚期实体瘤患者中显示出一定的治疗潜力，尤其是在PD-L1阳性NSCLC和间皮瘤患者中。尽管其疗效和安全性仍需进一步验证，但初步结果表明其在抗肿瘤治疗领域具有重要的应用前景。未来的研究将有助于进一步明确其作用机制，并探索其在临床中的最佳应用策略。