综述：Momordicae 种子的植物化学、药理学、毒理学、草药加工、临床应用及质量标志物预测综述

《Drug Design, Development and Therapy》：Momordicae Semen: A Review of Phytochemistry, Pharmacology, Toxicology, Herbal Processing, Clinical Applications, and Q-Markers Prediction

瓜蒌籽（Momordicae Semen）的化学成分、药理作用及质量评价体系研究综述，涵盖萜类、皂苷、黄酮等活性成分的分离鉴定，抗肿瘤、抗炎、抗氧化等药理活性机制，传统加工方法对毒性及疗效的影响，以及基于网络药理学和化学指纹图谱预测的9个Q-markers（如瓜蒌皂苷I/II、 Momordica trypsin inhibitor、香草酸等）。

　　Momordicae Semen，也被称为苦瓜子，是一种在中国传统医学中具有悠久历史的药材。它在治疗多种疾病方面展现出显著的疗效，包括消肿、解毒、缓解疮疡等。然而，其应用仍面临一定的挑战，主要体现在其固有的毒性以及目前质量控制标准的局限性。本文旨在全面总结近年来关于苦瓜子的研究进展，涵盖其化学成分、药理作用、毒理学研究、药材加工方法以及临床应用等多个方面，同时探讨其质量标志物（Q-markers）的预测，以期为苦瓜子的安全、有效和标准化使用提供理论支持。

### 化学成分研究

苦瓜子的化学成分极为丰富，主要包括三萜类化合物、皂苷、挥发油、木质素、酚酸、黄酮类化合物、类固醇、蛋白质、肽类以及含氮化合物等。其中，三萜类化合物和皂苷是苦瓜子中最显著的生物活性成分，它们在植物中具有独特的结构和分布特征。研究发现，这些化合物不仅表现出广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、免疫调节等，还可能具有毒性作用。例如，某些皂苷成分被证实是苦瓜子毒性的主要来源之一，这表明其在药理和毒理方面具有双重特性。

此外，苦瓜子中还含有大量的挥发油，主要由不饱和脂肪酸、醛类、酯类和醇类等组成。其中，亚油酸和油酸是主要成分，虽然原始挥发油可能具有刺激性和泻下作用，但某些特定脂肪酸成分已被证实具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等药理活性。这些发现表明，尽管苦瓜子整体具有一定的毒性，但其某些成分仍可能对健康有益，尤其是在适当的加工和配伍条件下。

苦瓜子中的木质素类化合物也被发现具有抗肿瘤和抗炎作用。这些化合物的结构和功能研究为苦瓜子的药理作用提供了进一步的证据。同时，苦瓜子富含酚酸和黄酮类化合物，这些物质因其多羟基结构而具有显著的抗氧化活性，能够有效清除自由基，保护细胞免受氧化损伤。此外，苦瓜子中的类固醇成分，如3-羟基类固醇和3-糖苷类固醇，也显示出一定的药理活性，包括抗炎和免疫调节等。

蛋白质和肽类成分在苦瓜子中同样重要，尤其是核糖体失活蛋白（RIPs）和胰蛋白酶抑制剂（TIs）。这些成分在某些实验中表现出显著的抗肿瘤效果，但目前对其在苦瓜子中的作用机制和临床应用的研究仍较为有限。含氮化合物，如酰胺生物碱、氨基酸和有机胺，虽然在苦瓜子中存在，但其药理活性尚未得到充分验证，因此仍需进一步研究。

### 药理作用研究

苦瓜子的药理作用涵盖了多个方面，包括抗肿瘤、抗溃疡、抗炎、抗微生物、抗病毒、抗氧化、免疫调节、降脂、降压以及神经保护等。这些作用机制通常涉及多种生物活性成分的协同作用，如皂苷、黄酮类化合物和酚酸等。

在抗肿瘤方面，苦瓜子的提取物和某些纯化成分已被证实对多种癌症具有抑制作用。例如，苦瓜子皂苷I和II在体外实验中显示出抗肿瘤活性，可能通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和抑制血管生成等机制发挥作用。此外，一些研究表明，苦瓜子与其它中药配伍使用时，可能产生协同效应，增强其抗肿瘤效果。例如，Muyin提取物（MSE）与Epimedii Folium提取物的组合显示出更强的抗肿瘤活性，其作用机制可能涉及对Akt/mTOR信号通路的调控。

在抗溃疡方面，苦瓜子提取物SK-MS10被证实对胃黏膜损伤具有显著的保护作用。实验表明，该提取物能够有效减轻乙醇和非甾体抗炎药（NSAIDs）引起的急性胃损伤，同时对慢性胃炎模型也有改善作用。其作用机制可能涉及对炎症因子的抑制和对血管内皮生长因子（VEGF）的促进，从而加速组织修复。

抗炎作用方面，苦瓜子中的皂苷和木质素成分显示出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）诱导的RAW 264.7巨噬细胞模型中，这些成分能够有效抑制促炎因子如一氧化氮（NO）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。研究表明，皂苷的糖基化程度与其抗炎活性密切相关，糖链越长，抗炎效果越显著。

在抗微生物和抗病毒方面，苦瓜子的提取物对某些真菌，如白色念珠菌（Candida albicans）表现出显著的抑制作用，但对某些细菌如大肠杆菌（Escherichia coli）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）则无明显效果。此外，苦瓜子提取物在体外实验中显示出对流感病毒H3N8的抑制作用，尤其是在高浓度条件下。

抗氧化活性是苦瓜子的重要药理特性之一。其富含的黄酮类化合物和酚酸成分能够有效清除自由基，减少氧化应激对细胞的损伤。研究表明，苦瓜子提取物MCoCI能够显著逆转过氧化氢（t-BHP）引起的肝细胞损伤，通过维持谷胱甘肽水平和减少脂质过氧化。此外，苦瓜子的抗氧化作用还可能与其免疫调节特性有关，因为其高含量的黄酮类和酚酸成分能够增强免疫细胞的功能。

免疫调节方面，苦瓜子的乙醇提取物（ECMS）已被证实能够增强免疫反应。例如，在猪、豚鼠和小鼠的实验中，ECMS与疫苗结合使用时，能够显著提升免疫效果。在鸡的实验中，ECMS还显示出对新城疫疫苗的增强作用。此外，MCoCI能够促进多种免疫细胞的增殖，如脾细胞、脾淋巴细胞、骨髓细胞和巨噬细胞，并能有效抑制中性粒细胞和巨噬细胞中的过氧化氢生成。

降脂和降压作用方面，苦瓜子的乙醇提取物在动物实验中显示出降低血清甘油三酯和总胆固醇水平的能力。这可能与其抑制脂肪细胞分化和调节脂代谢相关。此外，苦瓜子的蛋白水解产物表现出血管紧张素转换酶（ACE）抑制活性，这为苦瓜子在心血管疾病治疗中的应用提供了依据。

神经保护作用方面，近年来的研究发现，苦瓜子在体外实验中表现出一定的神经保护潜力。例如，某些成分能够激活Nrf2/Keap1信号通路，增强抗氧化酶活性，从而减少氧化应激对神经细胞的损伤。此外，苦瓜子还可能通过调节Bcl-2/Bax信号通路，抑制细胞凋亡，进而发挥神经保护作用。

### 毒理学研究

尽管苦瓜子具有多种药理活性，但其固有的毒性限制了其直接临床应用。研究表明，苦瓜子的毒性主要集中在种子内核，而种子外层则相对无毒。因此，在临床应用中，苦瓜子通常需要经过加工处理，以降低其毒性并提高药效。

传统的加工方法包括蒸煮、醋制、制成“霜粉”以及用麸皮炒制等。其中，“霜粉”处理方式被认为是最有效的降低毒性的方法之一。通过这种处理，苦瓜子中的某些有毒成分被去除或转化，从而显著降低其肝肾毒性。然而，目前关于苦瓜子加工过程中质量标志物的变化及其对体内生物利用度的影响仍不明确，这限制了对其加工参数的优化。

急性毒性研究显示，苦瓜子的水提取物和乙醇提取物（ECMS）在小鼠体内的半数致死量（LD50）分别为146.17 mg/kg和16.777 g/kg。慢性毒性研究则表明，长期服用苦瓜子可能导致心、肝和脾等器官指标的变化，但这些变化可能与体重下降有关，因此需要进一步研究以明确其对器官功能的具体影响。

### 药材加工

在临床应用中，苦瓜子通常需要经过加工处理，以降低其毒性并提高药效。传统的加工方法包括蒸煮、醋制、制成“霜粉”和麸炒等。这些方法在一定程度上改变了苦瓜子的化学组成，使其更安全且更有效。

其中，“霜粉”加工方法被认为是最有效的降低毒性的方法之一。通过这一过程，苦瓜子中的某些有毒成分被去除或转化，从而显著降低其肝肾毒性。研究还发现，加工后苦瓜子中的某些成分，如亚油酸和油酸，其含量显著增加，这可能与加工过程中的脂肪去除和热溶性增强有关。此外，加工后的苦瓜子在药理活性方面也表现出一定的增强，如某些成分可能通过改变其生物利用度和代谢途径，提高其治疗效果。

### 临床应用

苦瓜子在临床中的应用历史悠久，最早可追溯至《开宝本草》。其主要用途包括治疗骨折、肿疮、背痛、痤疮、乳腺增生以及肛门肿痛等。在现代临床中，苦瓜子通常与其他活血化瘀药物如乳香、没药和鸡矢藤等配伍使用，以增强其治疗效果。

此外，苦瓜子在蒙古医学中也具有重要地位，常用于清热解毒和治疗多种疾病。在一些蒙古传统方剂中，苦瓜子与其他中药协同使用，以提高其疗效并降低毒性。例如，Alatan Wuwei Pills、Sirixi Powder和Qinggan Jiuwei Powder等方剂中，苦瓜子常作为主要成分之一。

### 质量标志物预测

由于苦瓜子具有一定的毒性，其质量控制成为研究的重点。目前，《中国药典》（2025）仅将苦瓜子皂苷（gypsogenin 3-O-β-D-glucuronopyranoside）作为其质量标准，但这种单一成分的标准无法全面反映其多成分的治疗价值。因此，本文提出基于网络药理学、成分特异性、可测量性、疗效相关性、传统药性、传递性和可追溯性的质量标志物预测方法。

根据这一方法，苦瓜子的九种成分被选为潜在的质量标志物，包括苦瓜子皂苷I和II、MCoTI-I和II、对羟基桂皮酸、亚油酸、油酸、对羟基苯甲酸以及苦瓜子皂苷（gypsogenin 3-O-β-D-glucuronopyranoside）。这些成分在苦瓜子的药理作用中具有重要作用，同时也能够反映其质量和安全性。

### 研究展望

尽管苦瓜子的研究取得了诸多进展，但其在临床应用中的挑战依然存在。首先，关于加工过程中质量标志物的动态变化及其对体内生物利用度的影响仍需进一步研究，以优化加工参数并提高其疗效。其次，目前缺乏对单个质量标志物与分子靶点之间剂量-反应关系的明确数据，这限制了其在临床中的安全剂量确定。此外，大多数生物活性研究集中在粗提物，缺乏对质量标志物的药代动力学数据，这也使得无法明确其在制剂中的疗效。

因此，未来的研究应重点关注以下几个方向：首先，深入研究质量标志物在加工和体内代谢过程中的动态变化，以指导加工优化和临床剂量调整；其次，明确质量标志物与分子靶点之间的剂量-反应关系，以确保其在临床中的安全性；最后，开发基于质量标志物的综合质量控制体系，结合化学指纹图谱和生物活性评估，以确保苦瓜子在现代医学中的应用符合安全和有效的标准。

### 结论

综上所述，苦瓜子作为一种具有广泛应用的传统中药，其药理作用和毒性机制仍需进一步研究。本文提出了一系列潜在的质量标志物，旨在建立一个更加全面和科学的质量控制体系。然而，目前的研究仍存在一定的局限性，如对加工过程中质量标志物变化机制的了解不足、缺乏药代动力学数据以及对剂量-反应关系的探讨不够深入。因此，未来的研究应着重于这些方面，以推动苦瓜子在现代医学中的安全、有效和标准化应用。通过这些努力，苦瓜子有望成为一种更具临床价值的中药。