综述：基于药理机制的GLP-1RAs和GLP-1/GIP双重受体激动剂的临床应用：综述

《Drug Design, Development and Therapy》：The Clinical Application of GLP-1RAs and GLP-1/GIP Dual Receptor Agonists Based on Pharmacological Mechanisms: A Review

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空等机制治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症，并具有心血管保护、神经保护及改善代谢综合征的作用。双受体激动剂（如tirzepatide）通过同时激活GLP-1和GIP受体增强疗效，在降低HbA1c、体重及心血管事件方面优于单靶点药物。但需注意胃肠道副作用及胰腺炎风险，并需优化围术期管理。

　　GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）和同时靶向GLP-1与葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）受体的双受体激动剂，是近年来在糖尿病和肥胖治疗领域取得重大突破的重要药物类别。这些药物不仅在代谢疾病管理中展现出显著的临床效果，还在心血管保护、神经保护以及心理健康等方面展现出潜在的治疗价值。本文对GLP-1RAs与双受体激动剂的药理机制、临床应用及安全性进行了系统性的综述，同时探讨了未来的研究方向，旨在为临床精准医学提供科学依据，并指导未来的研究方向。

### GLP-1系统的作用机制

GLP-1是一种由肠道L细胞和脑干特定神经元产生的小肽激素。它在维持血糖稳态和能量平衡中扮演着关键角色。GLP-1通过激活其受体，促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，并延缓胃排空，从而降低餐后血糖波动。此外，GLP-1还通过影响中枢神经系统中的食欲调节机制，减少食物摄入。这些作用使得GLP-1RAs成为治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖的重要药物。然而，GLP-1在体内的作用受到其快速降解的影响，导致其半衰期极短，仅约两分钟。因此，开发具有更长作用时间的GLP-1类似物成为改善治疗效果的关键策略之一。

GLP-1受体在多个组织中广泛表达，包括心脏、血管平滑肌、肝脏、胃肠道和神经系统。这表明GLP-1RAs不仅在胰岛素分泌和血糖调节方面发挥作用，还可能对心血管系统和神经系统产生影响。例如，有研究发现，GLP-1RAs可以改善内皮细胞功能，减少炎症反应，促进血管舒张，并对心肌代谢产生积极影响。这些效应可能为心血管疾病的治疗提供新的思路。

### GIP与GLP-1的协同作用

GIP也是一种重要的肠源性激素，它在餐后通过增强胰岛素分泌来改善血糖控制。然而，GIP在传统糖尿病治疗中的应用受限，因为其对血糖的调节作用主要依赖于高血糖条件下的协同效应，而在正常血糖状态下，其作用较为有限。因此，GIP本身在临床中的价值一度被低估。然而，随着对GLP-1和GIP受体协同作用的深入研究，科学家发现，GIP能够增强GLP-1的胰岛素释放效应，这使得开发同时激活GLP-1和GIP受体的双受体激动剂成为可能。

双受体激动剂，如替尔泊肽（tirzepatide），能够同时激活这两种受体，从而实现更全面的血糖调节和体重控制。与传统GLP-1RAs相比，替尔泊肽在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面表现出更显著的疗效。这不仅改善了血糖控制，还可能对代谢综合征、脂肪肝等并发症产生积极影响。此外，替尔泊肽在改善心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）症状方面也展现出潜力，表明其在心血管疾病中的应用前景广阔。

### GLP-1RAs的临床应用

在T2DM治疗方面，GLP-1RAs已被广泛应用于临床，并被欧美指南推荐为口服降糖药物失效后的首选治疗方案。这类药物不仅能够有效降低血糖，还具有显著的体重减轻效果，对患者的整体代谢状态产生积极影响。在肥胖管理方面，GLP-1RAs，如利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide），已被批准用于体重管理，尤其在BMI≥30或BMI≥27伴有代谢疾病的情况下。口服形式的司美格鲁肽因其便捷性，已成为治疗肥胖的重要选择之一。在某些研究中，口服司美格鲁肽在68周的试验中使肥胖患者的体重减少了17.4%，这一效果在某些情况下甚至优于手术治疗。

此外，GLP-1RAs在心理健康领域的研究也逐渐增多。有研究表明，这些药物可能对抑郁症和焦虑症产生一定的改善作用。然而，关于其对精神疾病的具体影响仍需进一步验证。尽管目前尚未发现GLP-1RAs与自杀行为之间存在明确的因果关系，但长期的监测和研究仍有必要，以确保其在精神健康领域的安全性。

### GLP-1RAs在围术期的应用

围术期是使用GLP-1RAs时需要特别关注的阶段。由于这些药物可能延缓胃排空，导致胃内容物滞留，进而增加肺部误吸的风险，因此，围术期的用药管理需要特别谨慎。一些研究表明，尽管GLP-1RAs在降低血糖和体重方面效果显著，但在围术期使用时，应根据药物的半衰期和患者的具体情况，决定是否需要停药。例如，每周一次的GLP-1RAs可能需要停药一周，而每日一次的药物则应在手术当天停用。

然而，一些研究显示，停药对减少胃内容物滞留的效果并不显著，且患者在停药后的胃排空情况仍可能存在。因此，是否停药应根据个体差异和临床需求进行综合判断。此外，一些专家建议，通过胃部超声检查评估胃容积，并在必要时采取更积极的胃部保护措施，如快速顺序插管和全身麻醉，以降低围术期的风险。

### 替尔泊肽的临床应用与优势

替尔泊肽作为GLP-1和GIP受体的双激动剂，代表了GLP-1类药物的最新进展。在多个临床试验中，替尔泊肽展现出优于传统GLP-1RAs的血糖控制和体重减轻效果。例如，在SURPASS-2试验中，替尔泊肽在降低HbA1c和体重方面表现突出，甚至超过了司美格鲁肽的效果。此外，替尔泊肽还对肝脂肪含量和睡眠呼吸暂停具有显著的改善作用，这表明其在代谢性肝病和睡眠障碍的治疗中也具有应用前景。

在心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）患者中，替尔泊肽能够减少心脏事件的发生率，改善心功能，这为心血管疾病的治疗提供了新的方向。然而，尽管替尔泊肽在多个领域表现出色，其在妊娠期的安全性仍然缺乏充分的研究。因此，对于有生育需求的患者，应在充分了解风险与收益后谨慎使用。

### 其他双受体激动剂与三重受体激动剂的发展

除了替尔泊肽，还有其他双受体激动剂正在开发中，例如靶向GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体的激动剂。这类药物可能通过增强能量消耗，进一步改善体重管理。然而，由于GCG在糖尿病患者中可能引起高血糖反应，因此双受体激动剂的设计需平衡GLP-1和GIP的降糖作用，以避免GCG的负面影响。此外，三重受体激动剂，如同时激活GLP-1、GIP和GCG受体的药物，也在研究中，其潜在的治疗效果值得期待。

### GLP-1RAs与双受体激动剂的安全性考量

尽管GLP-1RAs和双受体激动剂在治疗T2DM和肥胖方面表现出良好的疗效，但它们的安全性仍需关注。最常见的不良反应是胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻，这些症状通常与剂量和给药频率相关。通过逐渐增加剂量，可以有效缓解这些不适。此外，有研究指出，某些GLP-1RAs可能与胰腺炎和甲状腺疾病有关，但尚未明确其因果关系。因此，对于有胰腺炎病史的患者，使用这些药物时应谨慎。

在围术期，由于胃排空延迟可能增加误吸风险，因此需要根据患者的具体情况调整用药方案。目前的指南建议，对于每周一次的GLP-1RAs，应在手术前一周停药，而每日一次的药物则应在手术当天停用。同时，通过胃部超声评估胃容积，有助于更精准地管理围术期风险。

### 未来研究方向

尽管GLP-1RAs和双受体激动剂在多个领域展现出良好的治疗潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，替尔泊肽在1型糖尿病中的安全性和有效性尚未得到充分验证，其对神经退行性疾病的保护机制也需要深入探讨。此外，围术期管理策略的优化、多受体激动剂在特殊人群中的应用，以及这些药物在新型疾病中的潜在作用，都是未来研究的重要方向。

为了确保这些药物的广泛应用，还需要进行长期的安全性评估和成本效益分析。特别是在公共健康体系中，如何在确保疗效的同时控制医疗成本，是推动其临床普及的关键。此外，随着这些药物的不断更新和扩展，其在不同疾病中的应用边界也需要不断探索，以充分发挥其治疗潜力。

综上所述，GLP-1RAs和双受体激动剂在代谢性疾病的治疗中具有重要的临床价值。它们不仅能够有效改善血糖控制和体重管理，还可能对心血管、神经系统和心理健康产生积极影响。然而，这些药物的安全性和适用人群仍需进一步研究和验证，以确保其在临床中的合理使用和广泛应用。未来的研究应关注这些药物在特殊人群中的效果，优化围术期管理策略，并探索其在更多疾病中的应用潜力。