一种新的TSPAN12突变导致家族性渗出性玻璃体视网膜病变出现类似色素性视网膜炎的表现

《Ophthalmic Genetics》：A novel TSPAN12 mutation causing retinitis pigmentosa-like appearance of familial exudative vitreoretinopathy

患者携带TSPAN12新发致病突变，表现为RP样视网膜色素变性，荧光血管造影显示周围非灌注，电生理检查正常，经12年随访确诊为FEVR。

　　这是一则关于一种罕见遗传性眼病——家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）的临床和分子遗传学研究案例。该病例报告了一位43岁女性患者，其眼部表现最初与视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）相似，但通过基因检测发现其携带了与FEVR相关的新型变异。这一发现揭示了FEVR与RP之间可能存在某种重叠或相互关联的临床表现，并进一步扩展了我们对FEVR遗传基础的理解。

FEVR是一种影响视网膜血管发育的遗传性疾病，其临床表现具有高度的异质性。从无症状的周边血管异常到严重的全视网膜脱离和新生血管形成，FEVR的病情可从轻度到重度不等。该疾病主要由于视网膜血管生成过程中的功能障碍引起，影响了视网膜周边区域的正常供血。这种血管异常可能导致渗出、瘢痕形成以及视力下降等并发症。FEVR的遗传机制复杂，涉及多种基因，包括但不限于 *NDP*、*FZD4*、*LRP5* 和 *TSPAN12*，这些基因均参与了Norrin/Frizzled4信号通路，该通路在视网膜血管发育中起着至关重要的作用。

* TSPAN12* 是FEVR相关基因之一，其编码的蛋白是一种跨膜蛋白，具有四个跨膜结构域和连接这些结构域的细胞外与细胞内环。该蛋白在视网膜血管生成过程中发挥着核心作用，特别是在Norrin信号的增强中。研究发现，大多数 *TSPAN12* 的致病性变异集中在第二细胞外环区域，这一区域的变异往往与更严重的FEVR表型相关。在本病例中，患者携带的 *TSPAN12* 变异为c.315T?>?A，p. (Cys105*)，这是一种新的非同义突变，导致蛋白质提前终止，从而可能影响其正常功能。这种变异在多个大型控制数据集中未被发现，且其类型为无义变异，提示其具有较高的致病可能性。

患者最初因视力下降和飞蚊症被转诊，她的视力在矫正后分别为右眼20/70和20/60（使用针孔），左眼20/125和20/60（使用针孔）。她具有高度近视，右眼屈光度为-9.75 D，左眼为-10.75 D。眼底摄影显示了血管变细和周边色素改变，这些特征最初被误认为是RP的表现。然而，进一步的荧光素眼底血管造影显示了周边非灌注区域、染色和窗样缺损，这些发现更符合FEVR的典型特征。尽管患者的电生理检查（包括视网膜电图和眼电图）结果在正常范围内，但其视网膜表现却呈现出与RP相似的特征，这提示了两种疾病在临床表现上的重叠可能。

随着病情的发展，患者在后续的检查中表现出更严重的症状。她出现了双侧后囊下白内障，并且眼底摄影显示了更严重的血管变细、视盘苍白和周边视网膜瘢痕。视觉野测试显示了颞侧视野缩小，而光学相干断层扫描（OCT）仅显示了轻微的IS/OS界面紊乱。此外，患者的视觉功能在10年后有所下降，其视野范围显著受限，仅保留了约10度的水平和垂直视野。这些变化表明，尽管该患者携带了 *TSPAN12* 的变异，其临床表现仍表现出与RP相似的特征，这可能是由于基因表达的复杂性、蛋白功能的多样性或与其他基因的相互作用所致。

值得注意的是，尽管患者的临床表现与RP相似，但其基因检测结果明确指向FEVR。这一现象表明，某些基因变异可能导致不同疾病的临床表现，或在某些情况下，一种疾病的特征可能掩盖另一种疾病的表型。例如，患者在最初就诊时未表现出典型的FEVR特征，如新生血管或渗出，而是在较晚的阶段才表现出更明显的症状。这种延迟的表型表达可能与基因变异的类型、表达水平、环境因素或个体差异有关。

在讨论部分，作者指出FEVR和RP在某些基因上有重叠，例如 *EMC1* 和 *ZNF408*。这些基因在两种疾病的表型中均被涉及，但其作用机制尚未完全阐明。*EMC1* 是内质网膜蛋白复合体（EMC）的一部分，该复合体在维持内质网稳态、调节肌源性张力和血管通透性方面起着重要作用。研究表明，*EMC1* 的突变可能导致视网膜血管发育异常，从而引发FEVR或RP。同样，*ZNF408* 基因的变异不仅与FEVR相关，还与RP有关，尤其是在某些情况下，其变异可能导致两种疾病的临床表现。这提示我们，某些基因可能在不同的疾病背景下表现出不同的功能或作用方式。

此外，该病例也强调了遗传检测在诊断中的重要性。尽管患者的临床表现与RP相似，但通过基因检测，可以准确识别其携带的 *TSPAN12* 变异，从而明确诊断为FEVR。这不仅有助于制定更精确的治疗方案，还为家族成员的遗传咨询提供了依据。然而，由于该患者的家族中没有明显的遗传病史，且其变异未在其他亲属中发现，因此无法进行变异的遗传传递分析。这表明，在某些情况下，即使存在致病性基因变异，也可能由于家族中缺乏明显的临床表现而难以确认其遗传模式。

在临床实践中，FEVR和RP的鉴别诊断往往具有挑战性。两者的症状可能重叠，特别是在早期阶段，患者的临床表现可能难以明确区分。因此，基因检测成为一种重要的工具，能够帮助医生准确判断疾病的性质。然而，基因检测的费用和可及性可能限制其在某些地区的应用，特别是在资源有限的医疗环境中。因此，需要进一步的研究来探索更简便、经济的诊断方法，以便更广泛地应用于临床实践。

从该病例的临床表现来看，患者的症状随着时间的推移而逐渐加重，这可能与疾病的自然病程有关。FEVR通常在儿童期或青少年期开始表现，但某些情况下，其症状可能在成年后才显现。这可能与基因变异的表达时间、环境因素或个体差异有关。此外，患者在接受维生素A和D补充治疗后，其症状并未明显改善，这表明在某些情况下，现有的治疗手段可能无法有效缓解FEVR引起的症状。因此，需要进一步探索针对FEVR的新型治疗方法，例如靶向基因治疗或血管生成调控药物。

在分子遗传学研究方面，该病例提供了一个新的 *TSPAN12* 致病性变异的实例，这有助于扩展我们对FEVR遗传变异谱的认识。尽管该变异尚未在ClinVar数据库中被记录，但其临床表型与FEVR高度一致，因此可以被归类为一种新的致病性变异。这种变异的发现不仅对FEVR的诊断具有重要意义，还可能为相关研究提供新的线索。例如，研究该变异如何影响 *TSPAN12* 蛋白的功能，以及它在视网膜血管发育中的具体作用，将有助于我们更深入地理解FEVR的发病机制。

此外，该病例也提醒我们，在临床实践中，应更加重视基因检测的应用。随着基因检测技术的进步，越来越多的遗传性疾病可以通过基因分析得到明确诊断。这对于那些临床表现不典型或难以确诊的患者尤为重要。然而，基因检测的解读需要结合临床表现和家族史，以确保诊断的准确性。因此，医生在进行基因检测时，应充分考虑患者的病史和症状，并与遗传咨询师密切合作，以提供全面的诊断和治疗建议。

在总结部分，作者指出 *TSPAN12* 变异是FEVR的已知原因，而该病例中的新型变异则表现出与RP相似的临床特征。这表明，某些基因变异可能导致两种疾病的临床表现重叠，因此在诊断过程中需要更加谨慎。同时，该病例也强调了遗传研究的重要性，特别是在揭示疾病机制和探索新的治疗方法方面。通过进一步的研究，我们有望更全面地理解FEVR和RP之间的关系，并为患者提供更有效的治疗方案。

总的来说，该病例不仅为FEVR的诊断提供了新的视角，也为理解遗传性眼病的复杂性提供了重要的参考。它提示我们，尽管FEVR和RP在某些方面存在相似之处，但它们的遗传基础和发病机制可能有所不同。因此，在临床实践中，需要综合运用多种诊断手段，包括基因检测、影像学检查和电生理测试，以确保准确诊断和个体化治疗。同时，该病例也为未来的遗传研究提供了新的方向，特别是在探索基因变异与疾病表型之间的关系方面。