VEGFR2和FGFR2基因的遗传多态性与舒尼替尼的暴露以及心血管毒性有关

《Pharmacogenomics》：Genetic polymorphisms of VEGFR2 and FGFR2 genes are associated with exposure to sunitinib and cardiovascular toxicity

多激酶抑制剂舒尼替布的药代基因组学、药代动力学与毒性关联研究。纳入42例mRCC患者，通过NGS检测19个基因变异，发现FGFR2-rs2981582和VEGFFR2-rs1870377的A等位基因与心血管毒性风险降低（OR=0.22和0.17，p=0.04和0.01）及复合AUC降低相关（p=0.02和0.0002）。高复合AUC显著增加内分泌和神经毒性风险（p=0.008和0.024）。首次揭示基因多态性影响药物暴露及毒性谱，为个体化治疗提供依据。

　　

摘要

目的

舒尼替尼（Sunitinib）是一种多激酶抑制剂，用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC），但其药代动力学和毒性在个体之间存在差异。我们的目标是评估舒尼替尼的遗传学特征、药代动力学特性与毒性之间的关联。

方法

在这项多中心前瞻性研究中，共纳入了42名mRCC患者。通过下一代测序（NGS）技术检测了与舒尼替尼药代动力学和药效学相关的19个基因的变异情况。利用舒尼替尼及其N-去乙基衍生物的残留浓度来估算稳态下的药时曲线下面积（AUC）。

结果

57%的患者血浆中的药物浓度处于最佳治疗范围内。较高的AUC显著增加了内分泌毒性（p = 0.008）和神经毒性（p = 0.024）的风险，同时略微增加了心血管毒性风险（p = 0.11）。FGFR2-rs2981582和VEGFFR2-rs1870377等基因的特定等位基因与较低的心血管毒性风险相关（OR = 0.22 [0.05-0.97]，p = 0.04；OR = 0.17 [0.04-0.73]，p = 0.01），并且这些等位基因还与较低的AUC相关（p = 0.02和p = 0.0002）。

结论

我们首次证明了舒尼替尼作用靶点中的遗传多态性与药物暴露程度之间的关联，以及这些遗传因素与心血管毒性风险之间的关联。我们还描述了神经毒性和内分泌毒性的浓度依赖性。

试验注册信息

NCT02404584，注册时间为2015年3月26日。