Janus激酶抑制剂在类风湿性关节炎患者中的药物保留率：KEIO-RA队列研究

《Immunological Medicine》：Drug retention rate of Janus kinase inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: the KEIO-RA cohort study

本研究分析2013-2023年接受JAKi治疗的201例类风湿关节炎患者的保留率及影响因素，发现全剂量JAKi联合甲氨蝶呤显著提高保留率（p<0.001），且安全性良好。不同JAKi制剂中，乌帕替尼和费戈替尼因效较好，巴瑞替尼因安全性更优。

　　### 实际世界中Janus激酶抑制剂在类风湿性关节炎患者中的疗效与安全性分析

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是关节的破坏和功能障碍。近年来，随着医学研究的不断深入，治疗RA的策略也在不断演进。传统的治疗方案包括甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）等常规合成性抗风湿药物（csDMARDs），以及生物制剂（bDMARDs）等靶向治疗药物。然而，随着Janus激酶抑制剂（JAK inhibitors, JAKis）的广泛应用，其在临床实践中的实际效果和安全性成为研究的重点。JAKis作为一种小分子药物，能够通过抑制JAK-STAT通路来调节多种细胞因子，从而在治疗RA方面展现出良好的潜力。

本研究旨在探讨JAKis在实际世界中的使用情况及其对RA患者疗效和安全性的具体影响。研究对象来自于日本庆应大学医院的KEIO-RA队列，涵盖了从2013年7月至2023年6月期间接受过JAKis治疗的所有连续RA患者。研究共纳入了201名患者的294个治疗周期，分析了JAKis的保留率、影响保留率的因素、疾病活动度以及不良事件的发生情况。研究结果表明，JAKis的保留率与使用全剂量JAKis以及同时使用MTX密切相关，这两项因素与更高的保留率显著相关。此外，使用全剂量JAKis并同时使用MTX的患者在因疗效不足而停药的比例上显著低于未使用MTX的患者，且未增加因安全性问题而停药的比例。

研究还比较了五种不同的JAKis制剂在实际世界中的保留率。结果显示，Upadacitinib和Filgotinib在因疗效不足而停药的比例上显著低于其他制剂，而Baricitinib在因安全性问题而停药的比例上较低。这一发现可能对临床实践中选择合适的JAKis制剂提供一定的参考价值。此外，研究还发现，患者年龄、是否为难治性RA（D2T RA）以及使用历史等因素对JAKis的保留率有影响，但这些因素的影响程度并不显著，可能需要更多的数据支持。

在年龄分层分析中，发现无论患者年龄是否大于65岁，JAKis的保留率都较为相似。然而，对于老年患者而言，使用全剂量JAKis和MTX的组合治疗能够显著降低因疗效不足而停药的比例，但并未增加因安全性问题而停药的风险。这一结果表明，尽管老年患者在使用JAKis时可能存在更多的健康风险，但合理的剂量调整和联合用药策略可以有效提高其治疗的保留率。

此外，研究还发现，JAKis的保留率与治疗时间的早晚有关。在2021年9月美国食品药品监督管理局（FDA）发布JAKis警告之前，接受JAKis治疗的患者数量较多，而之后的患者数量有所减少。尽管这一趋势可能受到多种因素的影响，如治疗指南的变化、替代治疗的可用性以及药物上市后的监测数据，但研究并未发现治疗时间与保留率之间的显著统计学关联。

在不良事件方面，研究显示，JAKis治疗的总体不良事件发生率为每100人年15.4次，包括感染、带状疱疹、肺栓塞和恶性肿瘤等。其中，接受低剂量JAKis且未同时使用MTX的患者不良事件发生率最高，达到每100人年32.6次。不同JAKis制剂的不良事件发生率存在差异，Baricitinib的不良事件发生率最低，这可能与其药理特性有关。然而，这些不良事件的发生率并未在所有患者中表现出显著的差异，说明JAKis在实际世界中的安全性总体上是可控的。

研究还发现，使用全剂量JAKis并同时使用MTX的患者，其CDAI（临床疾病活动指数）和HAQ-DI（健康评估问卷-残疾指数）在治疗52周后显著改善。这一结果表明，JAKis与MTX的联合治疗不仅能够提高患者的治疗保留率，还能有效改善其疾病活动度和生活质量。然而，需要注意的是，某些JAKis制剂在特定患者群体中的表现可能有所不同，例如在使用低剂量JAKis且未同时使用MTX的患者中，CDAI和HAQ-DI的改善幅度较小。

研究还探讨了JAKis在不同患者背景下的使用情况。例如，对于难治性RA患者，JAKis的保留率较高，这可能与其较强的抗炎作用和良好的安全性有关。此外，JAKis在治疗过程中可能会出现剂量调整的情况，这可能影响其疗效和安全性。研究发现，约有82.7%的患者在治疗期间使用了全剂量JAKis，而51.0%的患者同时使用了MTX。剂量调整的频率和原因在不同JAKis制剂之间较为相似，但某些患者在治疗初期可能会因疗效不足而调整剂量，这可能需要更多的临床数据来进一步验证。

尽管研究提供了重要的临床见解，但其也存在一定的局限性。首先，研究并未对患者背景进行匹配，因此主要提供了描述性数据，这可能会影响结果的解释。其次，研究没有包括基础研究，因此无法阐明不同JAKis制剂之间性能差异的具体机制。第三，研究仅在日本庆应大学医院进行，样本量相对较小，这可能限制了结果的普遍适用性。此外，研究采用的是固定剂量方法，但某些患者在治疗过程中可能会出现剂量调整，这可能引入偏差，影响研究结果的准确性。

综上所述，本研究揭示了JAKis在实际世界中的使用情况及其对RA患者疗效和安全性的影响。研究结果表明，使用全剂量JAKis并同时使用MTX的患者具有更高的治疗保留率，且未增加因安全性问题而停药的风险。此外，Upadacitinib和Filgotinib在因疗效不足而停药的比例上显著低于其他制剂，而Baricitinib在因安全性问题而停药的比例上较低。这些发现为临床实践中选择合适的JAKis制剂提供了参考依据，同时也强调了在治疗过程中进行个体化评估和密切随访的重要性。未来的研究需要进一步探讨不同JAKis制剂在特定患者群体中的性能差异，并结合更多的临床数据来验证这些发现的普遍适用性。