使用乌帕替尼成功治疗了与多种全身性炎症疾病相关的、对托法替尼治疗无效的巩膜炎

《Immunological Medicine》：Successful treatment of tofacitinib-refractory scleritis associated with multiple systemic inflammatory diseases using upadacitinib

难治性眼葡萄膜炎合并类风湿关节炎和溃疡性结肠炎，患者对传统治疗及全-JAK抑制剂托法替布无效，切换至选择性JAK1抑制剂Upadacitinib后实现长期缓解并停用其他免疫抑制剂。

　　### 案例背景与疾病特点

scleritis 是一种影响眼外层组织的炎症性疾病，常见于自身免疫性疾病患者，如类风湿性关节炎（RA）、溃疡性结肠炎（UC）以及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎等。在临床上， scleritis 的治疗通常遵循阶梯式策略，从局部糖皮质激素开始，若效果不佳则使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或全身性糖皮质激素，进一步进展时则引入免疫抑制剂如甲氨蝶呤（MTX）、环孢素A、硫唑嘌呤等，或生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。然而，尽管采用了多种标准治疗方案，仍有部分患者对常规治疗反应不佳，表现为 scleritis 的难治性或复发性，这给临床管理带来了挑战。

本案例涉及一位50岁的女性患者，其患有 RA 和 UC，并且 ANCA 阳性，特别是 PR3-ANCA 水平显著升高。她曾接受多种治疗方案，包括甲氨蝶呤、糖皮质激素以及 TNF 抑制剂，但 scleritis 仍未能得到有效控制。最终，患者接受了 tofacitinib（一种非选择性 JAK1/2/3 抑制剂）治疗，其症状迅速缓解。然而，随着治疗剂量的调整和药物的逐渐减量， scleritis 重新出现，并对 tofacitinib 治疗产生耐药性。随后，患者被转诊至本院，并在切换为 upadacitinib（一种选择性 JAK1 抑制剂）后， scleritis 重新进入缓解状态，且实现了长期的疾病控制。

这一案例揭示了 scleritis 在某些患者中可能对常规治疗产生耐药性，而 JAK 抑制剂在特定情况下可能提供新的治疗选择。值得注意的是，尽管 tofacitinib 在控制 scleritis 方面表现出色，但在剂量调整和减量过程中，患者出现了复发现象，提示其免疫调节作用可能不够稳定。而选择性 JAK1 抑制剂 upadacitinib 在后续治疗中不仅有效控制了 scleritis，还帮助患者逐步停用糖皮质激素和 MTX，减少了潜在的副作用。

### JAK 抑制剂的机制与临床应用

JAK 抑制剂是一类新型的靶向治疗药物，其作用机制是通过抑制 JAK 信号通路来减少炎症反应。JAK 信号通路在多种免疫细胞的激活过程中发挥关键作用，特别是对于细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-6（IL-6）的信号传递至关重要。这些细胞因子在炎症反应中起着重要作用，因此，抑制 JAK 通路可以有效降低免疫系统的过度反应，从而减轻炎症性疾病症状。

tofacitinib 是最早被批准用于临床的 JAK 抑制剂之一，它能够广泛抑制 JAK1、JAK2、JAK3 以及 TYK2 的活性。由于其作用机制广泛， tofacitinib 在治疗 RA 和 UC 等系统性炎症疾病方面表现出良好的疗效。然而，其广泛的靶向性也可能带来一些副作用，如血液系统抑制、感染风险增加等。因此，近年来，研究者开始开发更为选择性的 JAK 抑制剂，如 upadacitinib，以期在保持疗效的同时减少不良反应。

选择性 JAK1 抑制剂 upadacitinib 在多个研究中被证明在治疗 RA 和 UC 方面具有优越性。其选择性作用使得它在抑制炎症反应的同时，对其他必要的免疫信号通路影响较小，从而降低了某些副作用的发生率。此外， upadacitinib 的药代动力学特性使其能够以更高的剂量安全使用，且具有更长的半衰期，这有助于维持稳定的药物浓度，从而实现更持久的疾病控制。

在本案例中， upadacitinib 的使用不仅有效控制了 scleritis，还帮助患者逐渐减少糖皮质激素和 MTX 的使用，这一结果表明选择性 JAK1 抑制剂可能在某些难治性 scleritis 患者中具有更优的治疗效果。这一发现为临床医生在面对难治性 scleritis 时提供了新的思路，即在常规治疗无效的情况下，可以考虑使用 JAK 抑制剂，特别是在对非选择性 JAK 抑制剂产生耐药性时，选择性 JAK1 抑制剂可能成为一种有效的替代方案。

### 治疗过程与药物反应

患者在治疗过程中经历了多个阶段，从最初的局部糖皮质激素和系统性糖皮质激素治疗，到联合使用 MTX 和 TNF 抑制剂，再到引入 tofacitinib。然而，随着 tofacitinib 剂量的调整和减量， scleritis 重新出现，表明其免疫调节作用可能不足以维持长期的疾病控制。在这一阶段，患者尝试减少糖皮质激素和 MTX 的剂量，但 scleritis 未能得到控制，反而出现了严重的复发症状，包括眼部剧烈疼痛和炎症加重。

这一治疗失败的背景提示，尽管 tofacitinib 在某些系统性炎症疾病中表现出良好的疗效，但在某些患者中，其作用可能不够持久或不足以维持免疫系统的稳定。因此，患者被转诊至本院，并在医生的建议下，开始使用 upadacitinib。这一选择性 JAK1 抑制剂在短期内就显著改善了 scleritis 症状，同时患者能够逐步减少糖皮质激素和 MTX 的使用，这表明 upadacitinib 在维持疾病缓解方面具有更优的特性。

在 upadacitinib 治疗期间，患者的 ANCA 水平也出现了变化，从治疗初期的升高逐渐恢复正常。这可能意味着 upadacitinib 通过更精确的 JAK1 抑制，有效调节了免疫反应，从而降低了 ANCA 水平，进而改善了 scleritis 的活动性。此外，患者的 ESR（红细胞沉降率）也显著下降，进一步支持了 upadacitinib 在控制炎症反应方面的有效性。

值得注意的是，患者在使用 tofacitinib 期间还出现了心血管方面的不良反应，包括冠状动脉痉挛性心绞痛。尽管这一事件的具体原因尚不明确，但其与 ANCA 水平升高同时发生，提示可能存在一定的关联。这一发现强调了在使用 JAK 抑制剂时，需要密切监测心血管相关风险，特别是在患者存在其他系统性炎症疾病的情况下。

### 临床意义与未来展望

本案例的临床意义在于，它提供了一个关于 JAK 抑制剂在难治性 scleritis 治疗中的应用实例，特别是在常规治疗无效的情况下，通过切换到选择性 JAK1 抑制剂可能实现更持久的疾病控制。这一发现对于临床医生来说具有重要的指导意义，特别是在处理复杂系统性炎症疾病时，如何选择最合适的治疗方案成为关键问题。

此外，该案例还突出了 JAK 抑制剂在系统性炎症疾病中的应用潜力。尽管 tofacitinib 在治疗 RA 和 UC 方面表现出色，但在某些情况下，其作用可能不足以维持长期的疾病缓解，尤其是在需要逐步减量的情况下。相比之下， upadacitinib 由于其选择性作用，可能在维持免疫平衡的同时，更有效地控制 scleritis 症状，这为临床治疗提供了新的方向。

在当前的医学研究中，越来越多的证据表明 JAK 抑制剂在多种自身免疫性疾病中具有重要的治疗价值。然而，由于其作用机制的广泛性， JAK 抑制剂的使用仍需谨慎，特别是在患者存在心血管风险的情况下。因此，临床医生在选择 JAK 抑制剂治疗方案时，应充分评估患者的个体风险因素，并结合患者的病情特点进行综合决策。

未来的研究方向可能包括进一步探索 JAK 抑制剂在不同系统性炎症疾病中的应用，特别是如何在不增加不良反应的前提下，提高其治疗效果。此外，对于难治性 scleritis 患者，如何通过药物切换或联合治疗来实现更持久的疾病控制，也是值得深入研究的问题。通过更多临床案例的积累和研究，可以更好地理解 JAK 抑制剂在不同患者群体中的疗效和安全性，从而为临床治疗提供更全面的指导。

### 研究总结与启示

本案例的治疗过程和药物反应为 JAK 抑制剂在 scleritis 治疗中的应用提供了宝贵的临床经验。它不仅展示了 tofacitinib 在控制 scleritis 方面的快速效果，还揭示了其在长期治疗中可能存在的局限性。而 upadacitinib 的成功应用则表明，选择性 JAK1 抑制剂可能在某些难治性 scleritis 患者中具有更优的治疗效果。

这一案例也提醒我们，在使用 JAK 抑制剂时，需要密切关注患者的不良反应，特别是心血管方面的风险。尽管 upadacitinib 相比 tofacitinib 在某些方面具有更优的特性，但在使用过程中仍需进行定期评估，以确保患者的安全。此外，对于 ANCA 阳性的 scleritis 患者，其免疫反应的复杂性可能影响治疗效果，因此，个体化的治疗方案和动态的病情监测显得尤为重要。

总体而言， JAK 抑制剂为难治性 scleritis 患者提供了一种新的治疗选择，特别是在常规治疗无效的情况下。通过更精确的 JAK1 抑制，选择性 JAK 抑制剂可能在维持免疫平衡的同时，更有效地控制炎症反应。这一发现不仅对 scleritis 的治疗具有重要意义，也为其他系统性炎症疾病的研究提供了新的思路。未来的研究应进一步探讨 JAK 抑制剂在不同疾病中的应用效果，以及如何优化治疗方案，以实现更好的临床结果。