综述：免疫球蛋白E在上呼吸道过敏中的作用：机制与治疗策略

《Immunological Medicine》：The role of immunoglobulin E in upper respiratory allergies: mechanisms and therapeutic strategies

IgE在呼吸道过敏性疾病中通过调控Th2炎症反应和效应细胞活化发挥核心作用，治疗策略包括直接抑制IgE（如奥马珠单抗、度普利尤单抗）和免疫疗法（如皮下/舌下免疫治疗）间接促进IgG4/IgA竞争性抑制。当前面临个体差异大、长效血浆细胞调控不足、免疫疗法依从性差等挑战，未来需结合精准生物标志物和联合疗法优化疗效。

　　在人类免疫系统中，免疫球蛋白E（IgE）扮演着至关重要的角色，尤其是在上呼吸道过敏性疾病中。这些疾病包括过敏性鼻炎（AR）、哮喘以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）等，它们的发病机制与IgE介导的免疫反应密切相关。IgE不仅参与了过敏反应的启动和放大，还通过与效应细胞（如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞）的相互作用，推动了炎症反应的持续和恶化。随着对IgE分子机制及其在过敏性疾病中的作用的深入研究，越来越多的靶向治疗策略被开发出来，以期通过直接抑制IgE的生成或功能，或通过促进免疫球蛋白G4（IgG4）和免疫球蛋白A（IgA）的产生，从而有效缓解上呼吸道过敏性疾病带来的症状和疾病负担。

IgE的生成是一个复杂的生物学过程，主要依赖于B细胞的成熟和分化。B细胞在受到抗原刺激后，会经历体细胞超突变（SHM）和ε类转换重组（εCSR），最终分化为能够分泌IgE的浆细胞。SHM通过改变B细胞受体的可变区基因序列，提高其对特定抗原的亲和力，而εCSR则是B细胞从IgM向IgE转换的关键步骤。这一过程受到多种细胞因子和信号通路的调控，其中IL-4和IL-13是重要的驱动因素。它们通过与B细胞表面的IL-4Rα/IL-13Rα受体复合物结合，激活STAT6信号通路，协同NF-κB促进Cε-germline transcripts（Cε-GLTs）的生成，从而推动εCSR的发生。此外，研究还揭示了STAT3通过抑制miR-146A-14-3-3σ轴，间接调控IgE的生成，这一发现为理解IgE介导的疾病提供了新的视角。

IgE的功能与其结构的灵活性密切相关。在与效应细胞结合时，IgE可以形成不同的构象，以适应不同类型的受体。例如，当IgE与FcεRI（高亲和力IgE受体）结合时，其构象会变得更为尖锐，从而更好地匹配受体的结合位点，促进信号传导。而在与CD23结合时，IgE则保持较为弯曲的构象，通过弱相互作用维持其稳定结合。这种结构的动态变化不仅影响IgE的生物学活性，还决定了其在免疫反应中的具体作用。例如，某些抗IgE单克隆抗体（如omalizumab）能够通过改变IgE的构象，阻断其与受体的结合，从而抑制过敏反应的发生。

IgE在效应细胞上的结合不仅引发细胞激活，还导致一系列炎症反应的启动。例如，肥大细胞和嗜碱性粒细胞在IgE结合后，会通过FcεRI的信号传导途径，释放组胺、白三烯（如LTC4、LTE4）和前列腺素D2等炎症介质，这些物质在过敏性鼻炎中会引起鼻痒、打喷嚏、流涕和鼻塞等症状。此外，IgE还能够通过与嗜酸性粒细胞表面的受体结合，促进其迁移和激活，释放毒性颗粒，加剧局部组织的炎症和损伤。而在上皮细胞和气道平滑肌细胞中，IgE的结合可能诱发屏障功能障碍，使抗原更容易进入体内，从而形成恶性循环，进一步加重过敏反应。

值得注意的是，IgE不仅在过敏反应的启动中起关键作用，还对效应细胞的存活和功能有深远影响。例如，研究发现，IgE与FcεRI的结合可以延长肥大细胞和嗜碱性粒细胞的生存期，这在某些过敏性疾病中可能加剧慢性炎症的发展。然而，有研究指出，IgE对效应细胞存活的影响可能并非完全依赖于FcεRI的上调，而是通过其他信号通路（如IL-3）间接实现的。这一发现为理解IgE在过敏性疾病中的复杂作用提供了新的思路，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

针对IgE的治疗策略主要包括两大类：一类是直接抑制IgE的生成或功能，另一类则是通过促进IgG4和IgA的产生，间接削弱IgE的致病性。在直接抑制IgE方面，单克隆抗体如omalizumab和dupilumab已被广泛应用于临床。Omalizumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，能够与IgE的第三恒定结构域（Cε3）结合，阻断其与FcεRI的相互作用，从而抑制过敏反应的启动。此外，它还可以通过改变IgE的构象，影响其与效应细胞的结合效率，从而减少炎症介质的释放。在某些情况下，omalizumab还能够破坏已经形成的IgE-FcεRI复合物，降低其在体内的活性。这种机制在哮喘和慢性荨麻疹的治疗中表现出良好的疗效，但其对上呼吸道过敏性疾病的治疗效果仍需进一步验证。

Dupilumab则是另一种针对IgE相关通路的治疗药物，它是一种人源化IgG4单克隆抗体，主要通过阻断IL-4和IL-13的信号传导，间接抑制IgE的生成。由于IL-4和IL-13在IgE的生物合成中具有功能冗余性，因此单独阻断其中一种可能不足以完全抑制过敏反应。Dupilumab通过同时抑制这两种细胞因子的信号传导，有效减少了Th2细胞的分化和活化，从而缓解了过敏性炎症。然而，其对IgE的直接作用相对有限，导致血清IgE水平的下降速度较慢。此外，Dupilumab在某些患者中可能诱发嗜酸性粒细胞的增加，甚至在极少数情况下引发嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎（EGPA）等副作用，这提示在使用该药物时需谨慎评估患者的免疫状态。

除了直接抑制IgE的生成和功能，另一种策略是通过增强IgG4和IgA的产生，实现对IgE的“竞争性抑制”。过敏原免疫治疗（AIT）是目前唯一能够改变过敏性疾病病程的疗法，它通过反复暴露于过敏原，诱导机体产生更高亲和力的IgG4和IgA，从而减少IgE对过敏原的结合能力。IgG4的免疫阻断功能源于其独特的结构特性，它能够与过敏原形成小而不沉淀的免疫复合物，从而阻断下游的过敏反应信号传导。IgA则通过与抗原结合，防止其进入体内，减少对免疫系统的刺激。这些免疫球蛋白的生成不仅依赖于IL-4和IL-13的信号传导，还受到IL-10等其他细胞因子的调控。

AIT的机制涉及多个层面，包括调节T细胞（Treg）和B细胞（Breg）的分化，以及改变免疫应答的平衡。在治疗过程中，IgG4和IgA的生成会逐渐取代IgE的主导地位，从而减少过敏反应的发生。此外，AIT还能够减少传统的ILC2细胞数量，同时诱导一种独特的KLRG1+IL-10+ ILC2亚群，这种亚群可能在调节免疫反应中发挥重要作用。这些效应共同作用，使得AIT能够有效缓解过敏症状，并在某些情况下实现长期的免疫耐受。

尽管AIT在治疗上呼吸道过敏性疾病方面具有显著优势，但其安全性仍然是临床关注的重点。目前，AIT主要通过皮下注射（SCIT）或舌下给药（SLIT）两种方式实施，而这两者的不良反应风险有所不同。SCIT通常伴随着较高的系统性反应风险，如过敏性休克，而SLIT则主要表现为局部反应，如口腔黏膜瘙痒和舌肿。为了确保治疗的安全性，必须严格筛选患者，排除那些患有未控制哮喘、免疫缺陷疾病或正在使用β受体阻断剂的个体。此外，治疗过程中需要密切监测患者的生命体征，并在必要时准备紧急处理措施，如使用肾上腺素。

随着对IgE生物学特性的深入研究，新的治疗策略不断涌现。例如，针对IgE结构动态变化的干预手段，如阻断IgE与FcεRI的结合或稳定其二聚体状态，可能成为未来治疗过敏性疾病的创新方向。此外，通过调节IgE的糖基化（如唾液酸化）来影响其与效应细胞的结合效率，也是一种值得探索的靶向治疗方式。这些策略的开发不仅有助于提高治疗的针对性，还可能减少传统治疗方法带来的副作用，从而改善患者的临床预后。

在临床应用中，精准治疗的理念正逐渐成为主流。通过识别可靠的生物标志物（如CCR3+嗜酸性粒细胞或IgE的唾液酸化状态），可以更准确地预测个体对不同治疗方案的反应，从而实现个性化的干预。例如，某些患者可能对直接抑制IgE的治疗反应良好，而另一些患者则可能更适合接受AIT。这种分层治疗策略不仅能够提高治疗的有效性，还能减少不必要的药物使用，降低治疗成本。

此外，未来的治疗研究还应关注新型靶点的开发。例如，针对STAT3-miR146a轴的干预可能为调节IgE的生成提供新的思路。同时，通过优化单克隆抗体与免疫治疗的联合应用，可以实现更高效的免疫调节。研究发现，某些抗IL-4R单克隆抗体不仅能够抑制IgE的生成，还能促进IgG4的产生，这提示其可能在减少免疫治疗周期方面具有潜在价值。此外，局部免疫调节技术的发展，如针对鼻黏膜和气道组织的靶向给药方式，可能为提高治疗的局部效果和减少全身副作用提供新的解决方案。

总之，IgE在上呼吸道过敏性疾病中的核心作用不容忽视，其生物合成、效应细胞相互作用以及相关治疗策略的探索，为过敏性疾病的精准治疗提供了理论依据和实践路径。未来的研究应进一步聚焦于IgE的分子机制、新型治疗靶点的开发以及治疗策略的优化，以期在提升疗效的同时，降低治疗风险，为患者提供更安全、更有效的治疗选择。随着对IgE病理网络的深入理解以及生物技术的进步，上呼吸道过敏性疾病的预防和治疗将朝着更加精准和个体化的方向发展，最终改善患者的临床症状和生活质量。