综述：碳青霉烯类药物引起的血小板异常：关于碳青霉烯类药物导致血小板异常的系统性文献分析

《Infection and Drug Resistance》：Carbapenem-Induced Platelet Abnormalities: A Systematic Review Literature Analysis of Platelet Abnormality Caused by Carbapenems

Carbapenem诱导的血小板异常多发生在治疗第1周，以美罗培南最常见（64.3%），老年患者（>60岁占54.8%）易发，伴出血风险增加，停药后血小板可恢复。

　　本研究旨在分析和探讨由碳青霉烯类抗生素引起的血小板异常的临床特征。碳青霉烯类抗生素是一类新型的β-内酰胺类抗生素，自1976年被发现以来，因其广谱抗菌活性，特别是在对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌方面表现出色，成为治疗严重感染的重要药物。尽管近年来碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）的流行趋势不断上升，且这些耐药菌株的全球传播及其高死亡率限制了碳青霉烯类抗生素对它们的治疗效果，但碳青霉烯类抗生素仍然是治疗由超广谱β-内酰胺酶（ESBL）或AmpC β-内酰胺酶产生的肠杆菌科细菌引起严重感染的一线治疗选择。此外，尽管某些碳青霉烯类药物如亚胺培南和厄他培南具有神经毒性和肾毒性，但它们的临床安全性和耐受性总体上仍被广泛认可，主要不良反应包括胃肠道不适和皮疹，其过敏反应的发生率也低于青霉素类药物。

尽管碳青霉烯类抗生素相关的血小板异常在文献中报道较少，但这类不良反应可能在临床上被忽视。已有研究指出，约10.3%的血小板减少病例可能与碳青霉烯类药物相关。同时，关于碳青霉烯类药物引发的血小板增多现象，在英文文献中尚未见系统性报道，但在中国的研究中已有相关案例出现，因此值得临床关注。本研究通过系统回顾的方式，检索了多个国际和国内数据库，包括中国知网（CNKI）、万方数据、维普、Web of Science、PubMed、Embase和Elsevier，涵盖从数据库建立初期至2025年6月30日的所有相关文献。最终纳入了42例由碳青霉烯类药物引起的血小板异常病例，其中20例为血小板增多，22例为血小板减少。结果显示，这些异常现象主要发生在使用美罗培南的患者中，占比高达64.3%，其次是亚胺培南（26.2%）。所有病例均在使用碳青霉烯类药物期间发生，且在用药后3天内出现异常血小板计数的情况最为常见，其中79.5%的病例在一周内出现异常。对于血小板减少的情况，中位出现时间为2.5天，而血小板增多的中位出现时间则为3天。血小板计数最低值出现在用药后的第5天，中位值为21.5×10?/L，最高值出现在第8天，中位值为900×10?/L。值得注意的是，所有患者在停止用药并接受对症治疗后，血小板计数均有所恢复或改善，除了其中一名患者因多器官功能障碍综合征死亡。

这些病例的临床表现显示，血小板减少患者中，有10例出现了出血并发症，包括黑便、皮肤瘀点、血尿、口腔黏膜出血、牙龈出血和紫癜。而血小板增多的患者则没有出现明显的出血或血栓事件，这提示碳青霉烯类药物引起的血小板增多可能相对无害。此外，本研究发现，血小板减少的发生时间较短，且与药物使用时间密切相关。对于血小板减少的患者，停药后血小板计数恢复的中位时间为8天，而血小板增多患者则在用药后第3天出现计数升高，第8天达到峰值。在血小板减少的病例中，有12例达到了严重的程度（Grade 4），而其中70%的患者为老年人。这表明在老年患者中，碳青霉烯类药物引起的血小板减少可能具有更高的风险，因此在临床上需要特别关注。

在分析这些病例时，我们发现许多患者同时使用了其他可能引起血小板异常的药物，如肝素、质子泵抑制剂和万古霉素等。这使得在判断碳青霉烯类药物是否为血小板异常的直接原因时存在一定的挑战。然而，通过严格的因果关系评估，我们发现除了5例可能受到其他药物影响外，其余病例均被确认为碳青霉烯类药物引起的血小板异常。这说明尽管存在其他药物的干扰，但碳青霉烯类药物仍是导致血小板异常的主要因素。此外，我们还评估了药物再挑战的情况，发现再挑战患者中，血小板异常的发生时间与首次使用时相近，没有显著差异。这一发现进一步支持了碳青霉烯类药物与血小板异常之间的因果关系。

碳青霉烯类药物引起的血小板异常可能与多种机制相关。对于血小板增多的情况，可能的机制包括长期使用导致肠道菌群失调，进而抑制信号转导和转录激活因子1（STAT1）信号通路，影响正常造血祖细胞的细胞周期活动。而对于血小板减少的情况，目前认为可能涉及免疫机制，如药物诱导的血小板抗体形成，导致血小板破坏。此外，非免疫机制也可能起作用，例如药物对骨髓的直接抑制或通过其他途径影响血小板生成。然而，由于研究中未提供足够的微生物学数据，无法明确区分这些异常是由于药物本身还是由感染本身引起。因此，本研究强调了在临床上对碳青霉烯类药物引起的血小板异常进行监测的重要性，特别是在老年患者中，因为他们的药物代谢能力较低，更容易出现药物蓄积和不良反应。

为了更准确地评估这些不良反应，我们采用了Naranjo不良反应概率量表进行评分，其中57.1%的患者被归类为“可能”或“可能的”碳青霉烯类药物相关血小板异常，而仅有4.8%的患者被确认为“确定”相关。这一结果表明，虽然碳青霉烯类药物可能与血小板异常有关，但其因果关系仍需进一步验证。此外，研究中还提到，血小板异常可能与感染的严重程度有关，尤其是在治疗失败或感染持续的情况下，血小板减少可能是由于感染本身导致的，而非药物的直接作用。因此，在临床实践中，医生需要综合考虑患者的感染状况、药物使用情况以及可能的其他影响因素，以准确判断血小板异常的原因。

在治疗方面，本研究显示，所有患者在停药并接受对症治疗后，血小板计数均有所恢复，除了其中一名患者因多器官功能障碍综合征死亡。对于血小板增多的患者，如果存在心血管风险因素或既往血栓病史，可能需要使用抗凝或抗血小板药物，如阿司匹林或氯吡格雷，以降低血栓形成的风险。而对于血小板减少的严重病例，可能需要使用静脉注射糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白或血小板输注等支持性治疗措施。这些治疗手段的有效性在研究中得到了验证，表明在及时停药和适当干预的情况下，大多数患者的血小板计数能够恢复。

尽管本研究的样本量相对有限，但其结果得到了美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）中大量自发报告的支持。FAERS数据显示，美罗培南与血小板减少的报告数量显著高于其他碳青霉烯类药物，这进一步证实了美罗培南在引起血小板异常方面的作用。同时，这些数据也提示，碳青霉烯类药物引起的血小板异常可能比之前认为的更为常见，因此在临床实践中需要加强监测。特别是对于老年患者，由于其对药物的代谢能力较低，且容易出现血小板减少，因此在使用美罗培南时应更加谨慎。

此外，研究还提到，区分碳青霉烯类药物引起的不良反应与感染本身导致的血小板异常是一项挑战。例如，败血症是一种常见的导致血小板减少的原因，其机制包括血小板生成减少、血小板滞留以及血小板消耗增加。而血小板增多通常与感染恢复期的炎症反应相关，可能涉及白细胞介素-6（IL-6）介导的血小板生成增强或血小板生成素（TPO）水平升高。因此，在临床实践中，医生需要仔细评估患者的感染状态、药物使用历史以及血小板变化的时间线，以明确血小板异常的原因。

本研究的局限性在于，所纳入的病例多为回顾性分析，且来源各异，缺乏统一的临床和微生物学数据。此外，部分病例可能受到其他药物的影响，因此在判断碳青霉烯类药物是否为血小板异常的直接原因时存在一定的困难。然而，这些局限性并不影响研究结果的总体趋势，即碳青霉烯类药物可能与血小板异常存在一定的关联，尤其是在老年患者中使用美罗培南的情况下。因此，未来的研究应更加注重前瞻性设计，结合标准化的微生物学数据和感染标志物监测，以更准确地评估碳青霉烯类药物对血小板的影响。

展望未来，随着医学技术的进步，新的诊断和治疗手段可能会帮助更好地识别和处理碳青霉烯类药物引起的血小板异常。例如，先进的纳米医学策略，如磁性纳米颗粒药物偶联技术，可能在临床样本中快速检测和隔离病原体，从而提供更清晰的微生物学背景，有助于更准确地判断不良反应的原因。此外，基于CRISPR的基因编辑平台不仅可用于对抗耐药基因，还可能作为高灵敏度的诊断工具，帮助医生更早发现和处理可能的不良反应。这些技术的引入将有助于提高对碳青霉烯类药物不良反应的监测和管理能力，特别是在应对多重耐药菌株时，能够更有效地识别和处理相关并发症。

总之，本研究的结果强调了碳青霉烯类药物在临床使用过程中可能引起的血小板异常，尤其是在老年患者中使用美罗培南时。虽然这些不良反应的发生率相对较低，但其潜在的严重性不容忽视。因此，医生在使用碳青霉烯类药物时，应加强对患者血小板计数的监测，特别是在用药的前一周内。如果发现血小板异常，应及时停药并采取相应的对症治疗措施，以减少血栓或出血事件的风险。此外，未来的研究应更加注重前瞻性设计，结合标准化的微生物学数据和感染标志物监测，以更准确地评估碳青霉烯类药物对血小板的影响，并进一步探索其潜在的机制。通过这些努力，可以更好地指导临床实践，提高碳青霉烯类药物的安全性使用水平。