中国四川省新诊断的HIV-1感染者中的药物耐药性：一项大规模基于人群的横断面研究

《Infection and Drug Resistance》：Drug Resistance Among Newly Diagnosed People Living with HIV-1 in Sichuan, China: A Large-Scale Population-Based Cross-Sectional Study

中国四川省2022-2023年HIV耐药性研究显示，新诊断PLWH群体中总耐药率为10.91%，NNRTI耐药率最高（8.08%），PI耐药率2.22%。空间分析揭示耐药性在西南、南部及东北部呈现显著聚类，关键突变位点包括K103N（40.83%）、V179D（10.14%）、Q58E（63.33%）。年龄<15岁、CRF55_01B/B亚型、高病毒抑制失败率地区耐药风险增加。分子网络显示52.76%耐药者形成181个集群，EFV/NVP耐药率分别为5.54%和5.73%。

　　在2022年7月至2023年6月期间，研究人员在四川省对新诊断的艾滋病病毒（HIV）感染者进行了广泛的调查，旨在评估抗逆转录病毒药物（ART）治疗过程中出现的药物耐药性（TDR）的流行情况、影响因素、地理分布以及传播模式。这项研究的重要性在于揭示了TDR在资源有限地区的潜在威胁，尤其是在药物使用量增加的情况下，TDR的传播可能会影响标准化的ART管理策略的有效性。通过整合基因序列分析、空间统计学和分子网络构建等多种方法，研究团队不仅获取了TDR的全面数据，还深入探讨了其传播路径和地理特征，为未来的ART管理提供了科学依据。

研究结果显示，TDR在四川省的总体发生率达到了10.91%，其中非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的耐药率最高，为8.08%，其次是蛋白酶抑制剂（PIs）的2.22%和核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs）的1.34%。某些地区，如LS、DY、SN和LZ，显示出更高的TDR发生率。在NNRTIs中，依非韦伦（EFV）和奈韦拉平（NVP）的耐药率分别为6.26%和6.50%。这些数据表明，不同药物类别对TDR的贡献存在显著差异，同时也反映了地区间耐药性的地理分布特征。

研究还发现，TDR的发生与年龄、HIV-1亚型以及所在地区的ART失败率密切相关。年龄小于15岁的感染者面临更高的TDR风险，这可能与他们在治疗过程中的依从性不足有关。此外，感染CRF08_BC、CRF55_01B或B型病毒的个体也显示出较高的TDR发生率。而那些居住在ART病毒抑制失败率较高的地区的人群，同样面临更大的TDR风险。这些因素共同构成了TDR传播的复杂背景，为制定针对性的干预措施提供了重要参考。

通过空间分析，研究人员发现TDR在四川省的地理分布呈现出明显的聚集性。特别是在某些区域，如PI和NNRTI的耐药性表现出显著的高-高（H-H）聚集模式，而其他区域则呈现随机分布。利用局部莫兰指数（Local Moran’s I）和盖蒂斯-奥德统计（Getis-Ord Gi*）方法，研究团队绘制了TDR的热点图和冷点图，进一步揭示了不同区域之间耐药性传播的动态变化。这种空间聚集现象可能与地区间的相似生活方式、便利的交通条件以及经济联系有关，提示在高发区域需要加强监测和干预措施，以遏制TDR的进一步扩散。

在分子网络分析方面，研究团队利用HIV-TRACE的Tamura Nei 93模型构建了HIV-1的分子网络，识别了181个不同的分子簇。这些簇主要由具有耐药性突变的基因序列组成，其中K103N、E138A、V179D、Y181C和Q58E是主要的耐药性突变。网络分析表明，TDR在不同区域之间存在较强的传播联系，尤其是在LS、DY、CD等城市，这些区域的TDR传播强度较高。这种跨区域的传播模式凸显了在控制TDR方面需要采取更全面的措施，包括加强区域间的合作与信息共享，以及优化ART治疗方案以适应高耐药性地区的特殊需求。

值得注意的是，虽然总体TDR发生率处于中等水平，但某些城市的耐药率已达到较高水平，这表明需要针对这些地区采取更严格的监测和干预策略。例如，在LS地区，TDR的发生率高达16.45%，这可能与该地区的医疗资源有限、患者依从性差以及女性感染者比例较高有关。此外，该地区存在较高的母婴传播风险，即使在阻断母婴传播后，仍可能存在通过日常接触传播耐药病毒的情况。因此，加强LS地区的医疗设施建设和医护人员培训，对于降低TDR的发生率具有重要意义。

研究团队还指出，尽管TDR的总体发生率未达到高危水平，但其上升趋势不容忽视。特别是在2014年至2023年间，NNRTI的耐药率从0%上升至8.08%，而NRTI和PI的耐药率也分别从0%上升至1.34%和2.22%。这一趋势表明，随着ART的普及，TDR问题可能在未来变得更加严峻。因此，有必要在高耐药性地区加强对ART治疗方案的监测，并根据耐药性数据调整用药策略，以确保治疗的有效性。

此外，研究团队发现，不同HIV-1亚型在TDR发生率上存在显著差异。例如，CRF01_AE亚型的TDR发生率相对较低，而CRF55_01B和B型病毒的TDR发生率较高。这些亚型的耐药性突变特征也有所不同，其中CRF55_01B的V179D/E突变与EFV和NVP耐药性密切相关，而B型病毒的K103N突变则对EFV和NVP具有极强的耐药性。这些发现强调了在制定ART策略时，必须考虑不同亚型的耐药性特征，以实现更精准的治疗。

为了应对TDR的挑战，研究团队建议采取一系列措施。首先，应扩大针对TDR的基因型检测范围，特别是在高发区域，以更全面地了解耐药性的分布情况。其次，需要加强ART治疗的依从性教育，提高患者对治疗方案的遵守程度，从而降低耐药性的发生率。第三，应加强跨区域的协作，利用分子网络技术进行更精确的接触追踪，以控制耐药性病毒的传播。最后，研究团队呼吁开发更高效的点对点检测技术，以便在高风险人群中及时获得耐药性数据，指导临床治疗决策。

尽管研究取得了一定成果，但仍然存在一些局限性。例如，由于不同地区样本保存条件和运输时间的差异，研究中未能获得全部样本，导致数据可能存在偏差。此外，由于研究为横断面研究，无法准确反映TDR在不同地区随时间的变化趋势。同时，研究中未收集行为风险数据，这可能影响对TDR传播机制的深入理解。最后，研究未对整合酶抑制剂（INSTI）的耐药性进行分析，而当前指南更倾向于使用INSTI为基础的治疗方案，因此这一领域的研究仍有待加强。

综上所述，这项研究为四川省乃至全国的HIV治疗和耐药性监测提供了重要的科学依据。通过多维度的数据分析和分子网络构建，研究团队揭示了TDR的流行趋势、影响因素和传播模式，为制定更有效的ART管理策略提供了参考。未来的研究应进一步探索TDR的传播机制，优化检测技术和干预措施，以确保HIV治疗的有效性和可持续性。同时，加强区域间的合作与信息共享，提高基层医疗机构的检测能力和治疗水平，对于遏制TDR的传播至关重要。