慢性阻塞性肺疾病患者中，LAMA/LABA/ICS复合制剂与LABA/ICS复合制剂导致住院心血管事件的风险：一项全国性队列研究

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Risk of Hospitalized Cardiovascular Events Associated with LAMA/LABA/ICS FDC versus LABA/ICS FDC in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Nationwide Cohort Study

本研究基于台湾全国健康保险研究数据库，纳入2019-2022年使用LAMA/LABA/ICS固定复方吸入剂（FDC）或LABA/ICS FDC的COPD患者。通过倾向得分匹配，比较两组心血管事件发生率，包括心肌梗死、不稳定心绞痛、缺血性卒中、心衰和心律失常。结果显示，LAMA/LABA/ICS FDC组复合心血管事件风险与LABA/ICS FDC组无显著差异（HR=1.00, 95%CI 0.78-1.28），且在高危亚组（如既往心血管住院史、治疗超过1年）亦无显著风险增加。结论支持LAMA/LABA/ICS FDC在COPD治疗中的心血管安全性。

　　这项研究聚焦于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中使用吸入型三联疗法（LAMA/LABA/ICS固定剂量组合）与吸入型双联疗法（LABA/ICS固定剂量组合）对心血管安全性的影响。尽管临床试验数据表明三联疗法可能与较高的心血管风险相关，但这些结论存在一定的争议。因此，研究者希望通过回顾性队列研究，利用台湾的全国健康保险研究数据库（NHIRD）中的真实世界数据，评估这两种治疗方案在COPD患者群体中的心血管安全性，特别是在高风险亚群中的表现。

COPD是一种复杂的慢性呼吸道疾病，通常由长期吸烟或暴露于有害颗粒和气体引起。该疾病不仅影响肺部功能，还常伴随多种系统性合并症，其中心血管疾病尤为常见。全球范围内，COPD的疾病负担相当严重，已成为第四大导致死亡的原因。对于COPD患者而言，心血管疾病可能显著增加其死亡率和住院率，因此，评估其治疗方案对心血管安全性的影响具有重要意义。

吸入型三联疗法，包括长效抗胆碱能药物（LAMA）、长效β2受体激动剂（LABA）和吸入型糖皮质激素（ICS），近年来被广泛应用于COPD的管理中。根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）指南，自2023年起，三联疗法被推荐用于具有高加重风险和高血嗜酸性粒细胞计数的患者。然而，此前的临床试验显示，三联疗法可能与心血管事件发生率增加有关，例如心肌梗死、中风和心力衰竭等。这种潜在风险引发了医学界和患者群体的关注，尤其是在实际临床应用中，如何在确保疗效的同时，避免增加心血管负担成为重要的研究方向。

本研究采用回顾性队列设计，基于台湾全国健康保险研究数据库中的患者信息，分析了2019年1月至2022年12月期间接受三联疗法或双联疗法治疗的COPD患者群体。研究团队通过变量比例倾向评分匹配（PS matching）方法，将两种治疗方案的患者进行配对，以减少混杂因素对结果的影响。他们关注的主要心血管事件包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性中风、心力衰竭和心律失常等。研究结果表明，在匹配后的队列中，三联疗法与双联疗法在心血管事件发生率上没有显著差异，且在多个高风险亚群中也未发现增加的风险。

研究结果显示，三联疗法组的复合心血管事件发生率为每千人年24.85次，而双联疗法组为28.35次。通过Cox比例风险模型计算的危险比（HR）为1.00（95%置信区间[CI]，0.78–1.28），表明三联疗法与双联疗法在心血管安全性方面没有明显差异。此外，对于个体心血管事件，包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性中风、心力衰竭和心律失常，三联疗法组的HR均未显著高于双联疗法组。例如，急性心肌梗死的HR为1.02（95% CI，0.62–1.68），不稳定型心绞痛的HR为0.54（95% CI，0.10–2.87），缺血性中风的HR为0.82（95% CI，0.53–1.28），心力衰竭的HR为1.21（95% CI，0.81–1.81），而心律失常的HR为0.70（95% CI，0.25–1.95）。这些结果在多个敏感性分析中保持稳定，表明三联疗法并未在任何亚组中显示出更高的心血管风险。

值得注意的是，研究团队还对不同亚组进行了分析，包括有既往住院心血管事件史的患者、有既往COPD加重史的患者以及接受治疗超过一年的患者。结果显示，无论是在这些高风险人群中，三联疗法与双联疗法在心血管安全性方面均无显著差异。这表明，即使在存在多种心血管风险因素的患者中，三联疗法也不会显著增加心血管事件的发生率。

研究的另一项重要发现是，三联疗法组的患者通常具有更长的COPD病程和更高的住院率，这可能意味着他们本身存在更高的疾病负担。然而，尽管如此，研究结果并未显示出三联疗法与心血管事件之间的显著关联。这可能与三联疗法的用药方式有关，因为三联疗法和双联疗法均采用固定剂量组合（FDC）单次吸入器，这可能减少了药物间的相互作用和剂量调整的复杂性，从而降低了心血管风险。

此外，研究团队还对多种敏感性分析进行了探讨，包括使用不同的停药定义方法、考虑竞争风险（如死亡）的影响、排除2022年入组的患者以减少数据偏倚，以及采用高维倾向评分（hd-PS）匹配等方法。这些分析均未发现三联疗法与心血管事件发生率之间的显著差异，进一步支持了其在COPD患者中的安全性。

研究的局限性也值得关注。首先，由于台湾的健康保险数据库未包含哮喘患者的记录，因此研究结果无法推广至哮喘人群。其次，研究未考虑使用不同吸入器的三联疗法组合，但根据GOLD指南，固定剂量组合更受推荐，且近期研究显示，固定剂量组合在患者依从性和临床结果方面优于自由组合疗法。此外，研究样本中某些亚组的患者数量较少，导致部分事件的估计不够精确。例如，不稳定型心绞痛的事件数量较少，因此其HR的置信区间较宽，难以得出明确结论。

总体而言，这项基于台湾全国健康保险研究数据库的回顾性队列研究为吸入型三联疗法在COPD患者中的心血管安全性提供了重要的现实世界证据。研究结果表明，三联疗法并未显示出比双联疗法更高的心血管风险，即使在高风险亚群中也是如此。这一发现为临床医生在选择治疗方案时提供了更全面的信息，尤其是在考虑患者个体差异和合并症的情况下。研究还强调了在实际临床应用中，合理使用三联疗法的重要性，以确保患者在获得更好疗效的同时，不会面临不必要的心血管风险。

研究的结论对于COPD的管理具有重要的指导意义。尽管三联疗法在某些临床试验中显示出潜在的心血管风险，但基于真实世界数据的分析并未发现类似的关联。因此，这一研究结果可能有助于缓解对三联疗法心血管安全性的担忧，并支持其在符合临床指征的患者中的使用。此外，研究还为未来关于COPD治疗方案的进一步研究提供了方向，特别是在评估不同吸入器类型、药物组合以及患者亚组中的安全性差异方面。

本研究的意义不仅在于提供心血管安全性数据，还在于它反映了当前COPD治疗指南的实施情况。随着三联疗法在实际临床中的使用率不断提高，尤其是在台湾，研究团队通过分析真实世界数据，为政策制定者和临床医生提供了关于如何优化COPD管理策略的依据。研究还表明，使用固定剂量组合的三联疗法在患者依从性和治疗效果方面可能优于其他形式的组合治疗，这可能有助于改善患者的长期预后。

此外，研究的严谨性体现在其采用的多种统计方法上，包括倾向评分匹配、敏感性分析和高维倾向评分匹配。这些方法的综合应用有助于减少混杂因素的影响，提高研究结果的可靠性。研究团队还对多个协变量进行了详细分析，包括患者的年龄、性别、疾病持续时间、合并症、用药历史以及医疗资源的使用情况，这些都为全面评估心血管安全性提供了支持。

综上所述，这项研究通过利用台湾全国健康保险研究数据库中的大规模患者数据，对吸入型三联疗法与双联疗法在COPD患者中的心血管安全性进行了系统评估。研究结果表明，三联疗法并未显示出比双联疗法更高的心血管风险，且在多个高风险亚群中也保持了良好的安全性。这一发现为COPD的临床管理提供了新的视角，有助于推动更安全、更有效的治疗方案的应用。同时，研究也揭示了在实际临床环境中，三联疗法的使用趋势和患者特征，为未来的临床研究和公共卫生政策提供了重要的参考。