综述：放疗中基于缺氧状态的患者选择与分层的新进展

《International Journal of Radiation Biology》：New developments in hypoxia-directed patient selection and stratification in radiotherapy

肿瘤缺氧是放疗抵抗的关键预后因素，传统干预因患者选择不当效果有限。近期研究通过基于缺氧生物标志物的患者分层，在剂量调强、药物干预（如尼莫唑啉、甲苯磺酸氨来呫诺）及去 escalate 方案中取得积极结果，为个性化放疗奠定基础。

　　肿瘤缺氧是癌症治疗中一个重要的负面预后因素，它会导致放射治疗的抵抗性。多年来，各种针对缺氧的干预策略在临床试验中被广泛应用，但这些试验对日常临床实践的影响有限。这种局限性主要源于在未选择患者群体中，缺氧修饰的益处相对较小，同时伴随着更高的毒性和治疗成本与时间的增加。然而，大量研究通过事后分析显示，在那些具有高度缺氧肿瘤的患者中，缺氧导向治疗确实带来了显著的益处。这些益处的大小足以推动该领域进一步发展。最近，我们首次看到了基于缺氧生物标志物进行患者选择或分层的干预性试验的出现。本文旨在总结这些近期试验的设计和结果，并强调它们对推动该领域发展的意义。

肿瘤缺氧的概念最早由Thomlinson和Gray在20世纪50年代中期通过组织学研究提出，这一发现引发了对癌症放射治疗反应的关注。随后，使用氧气针电极的临床试验进一步证实了肿瘤缺氧是一个常见但高度变异的现象，与放射治疗后的不良结果密切相关。这一现象与辐射化学研究中的理解相吻合，即分子氧对于化学固定由自由基引起的DNA损伤至关重要，可以防止通过替代硫醇反应修复化学损伤。此外，实验室和临床研究也提供了强有力的证据，表明缺氧是驱动癌症侵袭性表型的重要因素，包括细胞迁移、侵袭、上皮-间质转化、血管生成和免疫抑制等。这些现象都可能对携带缺氧肿瘤的患者治疗结果产生不利影响。

尽管研究不断推进，但开发能够有效缓解缺氧驱动的放射抵抗性的干预措施仍面临诸多挑战。许多随机的III期临床试验采用各种针对缺氧的策略与放射治疗联合使用，但结果通常显示对患者预后仅有适度或无明显改善。这种局限性部分归因于患者选择不当，即许多参与试验的患者并不具备显著的缺氧状态，因此无法从这些干预措施中获益。通过事后分析，多个试验已经显示出，对于那些具有缺氧肿瘤的患者，缺氧导向治疗确实带来了显著的益处。这一发现促使研究者开始在新的干预性试验中采用预治疗阶段的肿瘤缺氧测量作为患者分层或选择的依据。

目前，评估肿瘤缺氧的方法主要包括生物标志物检测和影像学技术。生物标志物检测通过评估缺氧诱导的基因表达，如免疫组织化学或基因表达特征，可以间接推断肿瘤的缺氧状态。这种方法虽然相对简便，但其准确性可能受到其他因素如基因突变的影响。相比之下，影像学技术如正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）能够提供更全面的肿瘤缺氧评估。PET成像使用基于2-硝基咪唑的放射性示踪剂，如18F-FAZA或18F-MISO，能够提供宏观的体素级估计。而MRI则利用血氧水平依赖（BOLD）或组织氧水平依赖（TOLD）等技术，通过分析氧依赖的信号变化来推断缺氧状态。这些影像学方法虽然具有较高的可行性，但其应用受限于成本、技术要求以及需要患者接受额外的检查时间。

近年来，一些新的干预策略开始在临床试验中得到应用。这些策略基于物理和生物学原理，旨在通过增加肿瘤的氧供应或减少其氧需求来改善放射治疗的效果。其中，提高线性能量转移（LET）的辐射被认为是一种有吸引力的物理方法，因为它能够造成更复杂的DNA损伤，从而减少氧气在损伤修复中的作用。然而，这种策略在临床实践中尚未广泛采用，主要受限于高LET辐射的设备和技术要求。另一种策略是通过影像学技术识别缺氧区域，并对这些区域进行剂量提升（dose painting），以期提高治疗效果。尽管这一策略在理论上具有吸引力，但实际应用中仍然面临挑战，如如何在长期的分次治疗过程中保持对缺氧区域的准确识别，以及如何在不影响正常组织的情况下实现剂量的合理提升。

针对缺氧的生物策略包括使用缺氧细胞细胞毒性药物（如替拉帕扎明、依沃法斯胺）或缺氧放射增敏剂（如米松咪唑、尼莫唑）。尼莫唑是一种5-硝基咪唑，因其高电子亲和力而能够作为缺氧细胞的放射增敏剂。在DAHANCA-5试验中，尼莫唑与放射治疗联合使用在喉癌和咽癌患者中显示出显著的局部控制和疾病特异性生存率的改善。然而，后续的事后分析显示，这种益处主要局限于人乳头瘤病毒（HPV）阳性的患者，以及那些在治疗前具有高缺氧水平的患者。这表明，患者的缺氧状态是影响治疗效果的关键因素。近期的两项随机试验进一步评估了尼莫唑在头颈癌患者中的作用，结果显示在现代放射治疗技术（如调强放射治疗IMRT或容积调制弧形治疗VMAT）背景下，尼莫唑对缺氧头颈癌患者的治疗效果并不显著。这提示，尽管尼莫唑在某些特定患者群体中显示出潜在的益处，但在更广泛的患者群体中可能效果有限。

另一种策略是通过增加肿瘤氧供应来改善治疗效果，例如在放射治疗期间让患者吸入含高浓度氧气的气体（如二氧化碳和氧气的混合气体CO），同时使用烟酰胺（N）来扩张血管并增加血流，以及采用加速放射治疗（AR）来减少肿瘤细胞的再生。这种治疗方案被称为ARCON，并在两项III期临床试验中得到了应用。这些试验均在未选择的患者群体中进行，并且达到了主要终点。然而，事后分析显示，对于那些被定义为具有高缺氧水平的患者，ARCON方案在局部控制和淋巴结控制方面表现出更好的效果。这表明，通过精准的缺氧分层，可以更有效地识别那些可能从这种干预措施中获益的患者。此外，一些研究还发现，肿瘤中高坏死率可能作为缺氧的替代标志物，这一发现为未来的临床试验提供了新的思路。

近年来，另一种新的策略引起了广泛关注，即通过抑制线粒体电子传递链的活性来减少肿瘤细胞的氧需求。这种方法不同于传统的增加氧供应的策略，而是通过降低细胞的氧消耗来促进缺氧区域的再氧合。数学建模研究表明，这种策略可能是一种高效的方法，能够显著减少缺氧状态。实验研究中已经证明，某些线粒体毒素可以有效降低实验模型中的肿瘤缺氧水平。随着对这一策略的深入研究，一些临床可用的化合物如砷酸三氧化物、二甲双胍、阿托伐醌和吗啡因被重新评估其在放射治疗中的应用。其中，二甲双胍作为一种常用的2型糖尿病治疗药物，最近在一项加拿大多中心II期试验中被用于局部晚期宫颈癌患者的放射治疗前和治疗期间。该试验使用18F-FAZA-PET成像来评估肿瘤的缺氧状态，并将二甲双胍仅用于那些具有高缺氧水平的患者。结果显示，二甲双胍能够显著降低肿瘤缺氧水平，并且在联合放射治疗和顺铂化疗的情况下，患者预后良好，且药物耐受性良好。尽管这一研究在某些情况下显示出积极效果，但不同研究之间的结果存在差异，提示需要更多的临床试验来验证其广泛适用性。

此外，缺氧导向的放射治疗减量策略也在探索中。一项针对HPV相关口咽癌的II期临床试验显示，通过18F-氟米松达唑PET成像评估肿瘤缺氧状态，对于那些具有良好氧合状态的患者，可以将放射治疗剂量减至30 Gy，同时联合化疗。这种减量策略在保持治疗效果的同时，显著降低了毒性。然而，对于HPV相关的缺氧肿瘤是否也可以采用减量策略，目前尚不清楚。有研究认为，HPV相关头颈癌在全剂量放射治疗下预后较好，因此减量可能并不适用于所有患者。这表明，缺氧导向的减量策略可能在特定的癌症类型中具有更高的应用价值。

总的来说，近年来基于肿瘤缺氧状态进行患者选择或分层的干预性临床试验已经取得了重要进展。这些试验不仅在设计上更加精准，而且在结果上也显示出一定的治疗益处。然而，该领域仍然面临诸多挑战，包括如何开发更可靠、更易于应用的缺氧生物标志物，以及如何在临床实践中有效实施这些干预策略。随着研究的深入和技术的进步，未来有望在肿瘤缺氧导向治疗方面实现更大的突破，从而推动放射治疗的个性化发展。