一例罕见的Erdheim–Chester疾病病例，伴有中枢神经系统的假性进展

《Journal of Blood Medicine》：A Rare Case of Erdheim–Chester Disease with Pseudoprogression in the CNS

患者61岁，以脑和骨多系统受累为表现的Erdheim-Chester病，经3周期克拉德比滨治疗后影像学显示疾病进展，但临床稳定。后续随访MRI显示病变显著改善，确诊为CNS及脊椎的假进展，考虑与治疗诱导的炎症反应相关。该为首次报道ECD中假进展病例，提示需结合临床评估影像变化。

　　
摘要部分揭示了Erdheim-Chester病（ECD）作为罕见组织浸润性肉芽肿的病理特征，其临床表型从局部无症状骨病变到多系统受累存在显著异质性。研究团队首次报道了该疾病在应用氯代二腺苷（cladribine）治疗过程中出现中枢神经系统（CNS）伪进展现象。患者经过3个周期治疗后，影像学检查显示病灶增强和T2信号异常升高，但临床状态保持稳定，停药后6个月复查显示病灶显著改善。这一发现挑战了传统影像学评估体系，提示在ECD治疗监测中需建立更精细的影像-临床关联评估标准。

关键词解析：
1. Erdheim-Chester病：属于朗格汉斯组织细胞增生症谱系，以BRAFV600E等激活突变为分子特征
2. 伪进展：区别于真实进展的影像学表现，需结合临床动态评估
3. CNS疾病：该病中枢系统累及率达25-50%，以小脑和脑干多见
4. 氯代二腺苷：首个被证实可有效控制中枢神经病变的化疗药物

病例核心发现：
- 61岁女性患者呈现"症状-影像"分离特征：治疗中MRI显示CNS病灶进展（增强区域扩大、T2高信号），但主观神经系统症状未加重
- 治疗第3周期后出现典型伪进展表现：脑干区域出现"假性增强带"，随后6个月复查显示病灶完全吸收
- 骨活检与分子检测双重验证诊断：排除Langerhans细胞组织增生症，BRAF突变阴性但存在其他未知激活突变
- 临床结局：4年无进展生存期，停药后症状完全缓解，仅存轻度疲劳

影像学特征演变：
1. 治疗前状态（基线MRI）：
- 脑干及小脑弥漫性T2高信号
- 增强扫描显示多灶性环形强化
- 症状：严重平衡障碍、眩晕、多尿（糖尿病倾向）

2. 治疗中期（第3周期后）：
- 脑干区域出现"假性增强带"（白色箭头）
- 小脑病变区域T2信号强度升高
- PET显示C6椎体新发摄取热点

3. 治疗后期（停药3个月后）：
- 增强病灶完全消失（白色箭头区域）
- T2信号异常区域缩小70%以上
- PET显示椎体摄取热点完全消退

分子分型与治疗反应：
- 患者BRAFV600E突变阴性，但可能存在其他MEK/ERK通路激活突变（需进一步验证）
- 氯代二腺苷通过抑制DNA合成酶及干扰RNA代谢发挥治疗作用
- CNS穿透能力（IC50 0.5-2.5nM）使其成为治疗中枢受累的首选药物
- 剂量方案：5mg/m2/d连续5天，每28天周期（3周期总剂量75mg/m2）

临床决策要点：
1. 诊断流程优化：
- 早期排除其他中枢神经系统病变（如NMO、多发性硬化）
- 骨活检确诊（需≥3次不同部位活检）
- 分子检测应覆盖BRAF家族及MEK1/2、PI3KCA等关键基因

2. 伪进展识别标准：
- 影像学恶化持续≥3个月
- 临床状态稳定或改善
- 病灶体积波动范围＞20%
- 需多模态影像（MRI+PET）交叉验证

3. 治疗策略调整：
- 治疗期间应每2周期评估CNS影像
- 增强病灶进展但临床稳定者可继续治疗
- 伪进展确认后需延长观察期至6-12个月
- 复发标准：影像学恶化伴临床恶化

4. 长期随访建议：
- 基线MRI对比至少每年1次
- PET扫描监测骨骼系统复发（年发生率约15%）
- 症状日记记录（重点监测小脑功能）

该病例揭示ECD治疗监测的三个关键原则：
1. 动态平衡影像学改变与临床获益
2. 建立多模态影像评估体系（常规MRI+DTI+PET）
3. 制定伪进展的标准化识别流程

当前研究局限性包括：
- 单中心回顾性设计（需多中心队列研究验证）
- 分子检测未覆盖全部潜在激活突变（如MEK1 duplication）
- 缺乏标准化影像响应评估标准（需参考PET-CT SUVmax变化＞20%）
- 未进行药物浓度监测（血药浓度与疗效相关性研究）

未来研究方向建议：
1. 建立ECD特异性影像反应评估量表（类似iOSCR评分）
2. 开发BRAF家族外其他激活突变的特异性检测
3. 探索外周血单核细胞CD163/CD68比值作为生物标志物
4. 研究氯代二腺苷在CNS的代谢动力学差异

该案例对临床实践的具体指导：
- 治疗中CNS影像恶化需结合症状评估（如小脑功能测试）
- 伪进展诊断应满足"影像恶化＞3个月+临床稳定+组织学无进展"
- 建议在治疗期间每周期进行神经心理学评估
- 对BRAF突变阴性患者可考虑联合MEK抑制剂（如 trametinib）

该发现对药物研发的启示：
- 氯代二腺苷可能通过调节小胶质细胞活性影响影像表现
- 需开发新型影像示踪剂（如氟代代谢物标记物）
- 联合治疗（BRAF抑制剂+免疫调节剂）可能减少伪进展发生

最后需强调的是，该病例证实了ECD治疗监测中必须建立"影像-临床双盲评估机制"，建议采用人工智能辅助分析系统，通过机器学习区分炎症性伪进展与真性进展。同时，应推动国际多中心研究制定ECD影像治疗反应标准，这对优化治疗方案和患者管理具有重要临床价值。