巴瑞替尼治疗斑秃的有效性和安全性：一项前瞻性队列研究

巴瑞替尼对48例严重斑秃患者进行12个月前瞻性观察，58.3%达到SALT<20%临床响应，37.5%完全缓解（SALT<10%）。基线SALT低、病程短及ESR升高是有效预测因素。治疗耐受性良好，仅7例（14.6%）因疗效不足或头痛停药，无严重不良反应。研究证实巴瑞替尼在真实世界有效安全，早期干预和患者选择对疗效关键。

　　

斑秃（Alopecia Areata, AA）作为一种慢性自身免疫性疾病，其发病机制与JAK-STAT信号通路异常密切相关。近年来，JAK抑制剂作为新型治疗手段逐渐进入临床视野，其中Baricitinib因其在多项随机对照试验（RCT）中展现出的显著疗效和安全性备受关注。然而，现有研究多基于实验室数据或回顾性分析，缺乏真实世界的前瞻性研究支持。为此，西班牙某三级皮肤科中心开展了一项为期12个月的观察性队列研究，纳入48例严重AA患者，旨在评估Baricitinib在临床实践中的实际疗效与安全性。### 研究背景与设计

AA的典型特征是皮肤非瘢痕性脱发，严重时可进展为全秃（Alopecia Totalis, AT）或普秃（Alopecia Universalis, AU）。传统疗法如糖皮质激素、免疫抑制剂及局部免疫疗法虽有一定效果，但存在疗效不稳定、复发率高及长期安全性存疑等问题。JAK抑制剂通过阻断JAK-STAT信号通路发挥抗炎作用，其中Baricitinib（选择性JAK1/JAK2抑制剂）在BRAVE试验系列中已证实对AA有效，但真实世界应用数据仍不足。本研究采用前瞻性队列设计，时间为2022年1月至2025年6月，纳入标准包括：确诊AA至少6个月、SALT评分＞50%、经传统免疫治疗无效或曾使用Tofacitinib未获满意疗效。排除标准涵盖血液学异常、恶性肿瘤及依从性不足者。研究终点为SALT评分＜20%并维持至少2次间隔≥12周的评估，同时监测实验室指标及不良反应。### 关键发现

#### 疗效分析

1. **总体响应率**：58.3%患者达到临床有意义响应（SALT＜20%），其中37.5%实现完全响应（SALT＜10%）。这一数据显著高于BRAVE试验系列（41%-37%），可能与真实世界患者基线特征差异有关。

2. **响应时效性**：29.5%患者在前12周即出现显著改善（SALT降低30%以上），定义为早期响应者；25%患者于12-36周达到相同标准，为渐进响应者；仅8.3%患者延迟至36-52周响应，36.4%持续无改善。早期响应者与总响应率无统计学差异（p=0.08），提示治疗窗口可能较宽。

3. **局部疗效**：眉部与睫毛密度评分均显著提升（p＜0.01），显示JAK抑制剂对非 scalp区域也有改善作用，这与皮肤微环境炎症调控机制相关。#### 预测因子

多因素分析显示以下因素与完全响应相关：

- **基线SALT评分**：评分越低（＜60% vs＞60%），完全响应率越高（p=0.036）

- **病程长度**：＜4年患者完全响应率（42.9%）显著高于＞4年者（19.2%）（p=0.05）

- **炎症指标**：基线ESR水平升高与更好疗效呈正相关（p=0.08）值得注意的是，既往使用Tofacitinib患者（n=10）的完全响应率为35%，虽未达统计学显著差异（p=0.12），但略低于未使用JAKi者（34.8%）。这一现象可能提示药物交叉耐药性或靶点适应性差异。#### 安全性评估

1. **不良反应谱**：49%患者报告≥1次不良反应，以痤疮（17.6%）和血脂异常（7.8%）为主。3.9%出现乏力、肝酶升高或体重增加，其中1例因 Hidradenitis Suppurativa 复发改用Upadacitinib。

2. **实验室监测**：中性粒细胞计数降低（p=0.01），但未出现感染风险升高的证据。HDL-C水平呈上升趋势（p=0.05），提示JAK抑制剂可能具有潜在调脂作用。

3. **停药率**：14.6%患者提前终止治疗，其中72.7%原因为疗效不足，仅1例因头痛，2例因HSU复发。### 与现有研究的对比

本研究与Piraccini团队2023年发表的回顾性研究（n=276）存在显著差异：

- **样本特征**：本研究基线SALT中位数66.9%，显著低于Piraccini研究（78.2%），且无AT/AU病例，这可能解释了更高的完全响应率（37.5% vs 21.4%）。

- **治疗中断原因**：本研究中疗效不足是主要停药原因（71.4%），而Piraccini研究显示48%患者因不良反应中断。

- **炎症标志物关联**：本研究首次证实ESR水平与Baricitinib疗效相关，而Piraccini研究强调NLR和SII的预测价值。这种差异可能源于样本规模（48 vs 276）及分析方法的不同。### 临床启示

1. **治疗时机选择**：早期干预（病程＜4年、SALT＜60%）可显著提升疗效，建议在确诊后6个月内启动治疗。

2. **剂量调整策略**：87.5%患者初始剂量为4mg/d，其中3例需降为2mg/d维持疗效。对曾用Tofacitinib者，2mg/d起始可能更安全。

3. **联合治疗考量**：43.75%患者同时使用Minoxidil，未观察到协同或拮抗效应，但需警惕长期联合用药的肝毒性风险。### 安全性管理建议

- **肝功能监测**：尽管本研究未发现严重肝损伤，但3.9%患者出现AST/ALT升高，建议每3个月监测肝酶水平。

- **心血管风险筛查**：虽未出现心血管事件，但收缩压降低（p=0.05）提示需关注长期用药对血压的影响。

- **感染防控**：所有患者治疗前后均完成疫苗接种，未发生带状疱疹或呼吸道感染病例，验证了Baricitinib在免疫抑制方面的可控性。### 研究局限性

1. **样本代表性**：男性占比仅5.3%，基线SALT分布偏移（中位数67%）可能影响结果外推性。

2. **随访周期**：12个月数据无法预测长期疗效，特别是对部分响应者（18%）的后续发展需跟踪。

3. **单中心设计**：需多中心研究验证结果稳定性，特别是不同人群（如青少年、妊娠期）的适用性。### 未来研究方向

1. **生物标志物开发**：基于ESR与疗效的关联，可探索其作为预测因子的价值，结合炎症因子谱（如IL-23、IL-17）构建分子分型。

2. **联合疗法探索**：评估Baricitinib与生物制剂（如TNF-α抑制剂）或干细胞疗法的协同效应。

3. **长期安全性验证**：需开展5年以上随访研究，重点关注骨密度、代谢综合征及肿瘤风险。### 结论

本项前瞻性研究证实Baricitinib在真实世界环境下仍保持较高疗效（58.3%达到SALT＜20%）和安全性（严重不良反应率0%）。关键预测因子包括早期治疗（病程＜4年）、低基线SALT（＜60%）及高ESR水平。建议建立分层治疗策略，对完全响应者延长疗程至24个月以上，对部分响应者可考虑换用Ritlecitinib或Deuruxolitinib。此外，需警惕中性粒细胞减少（发生率6.25%）及血脂异常（发生率8.3%），建议常规监测血常规和脂质谱。