Spesolimab在IL-36介导的皮肤病中的跨谱疗效：一项“案例研究”

《Journal of Dermatological Treatment》：Cross-spectrum efficacy of spesolimab in IL-36-mediated dermatoses: a ′case study

本研究报告一例羟氯喹诱导的急性泛发性脓疱性皮病（AGEP）病例，患者IL36RN基因wild-type，经IL-36受体拮抗剂spesolimab单次静脉给药后迅速缓解并长期无复发，支持AGEP与GPP共享IL-36信号通路的理论。

　　这是一例15岁中国女性患者的罕见皮肤病病例，揭示了急性泛发性脓疱型皮疹（AGEP）和泛发性脓疱型银屑病（GPP）之间在发病机制上的密切关联。患者曾被诊断为GPP，且在基因检测中未发现IL36RN或CARD14的致病性变异。然而，在使用羟氯喹（HCQ）后，她出现了典型的AGEP表现，包括广泛红斑、脓疱、靶形皮损和高热。这不仅挑战了传统上将AGEP视为药物反应而GPP视为自身炎症性疾病的概念，也强调了针对IL-36通路的靶向治疗在临床中的重要性。

AGEP和GPP在过去一直被视为两种不同的疾病，AGEP通常被认为是由于药物引起的急性过敏反应，而GPP则被认为是与遗传和自身免疫相关的慢性炎症性疾病。然而，近年来的研究表明，这两种疾病在分子层面共享相同的IL-36驱动的炎症机制。IL-36是一种重要的促炎性细胞因子，其通路的异常激活可能导致多种皮肤疾病的发生。在GPP中，IL-36主要由角质形成细胞产生，其过度表达与疾病的发生和发展密切相关。而在AGEP中，虽然药物是主要诱因，但其发病机制同样涉及IL-36通路的激活，尤其是在某些病例中，IL36RN基因的变异已被证实与AGEP有关。

该患者的临床表现与典型的AGEP相符，包括红斑、脓疱、靶形皮损和高热。她的病史显示，此前被诊断为GPP，并且在使用口服阿维A酸（acitretin）后病情得到缓解。然而，当她再次使用羟氯喹后，出现了新的皮疹，且病情迅速恶化。值得注意的是，尽管她的IL36RN和CARD14基因均为野生型，但仍然出现了AGEP的症状，这表明IL-36通路的异常激活可能由其他机制引起，例如药物诱导的免疫反应或炎症信号的异常传导。

在治疗方面，该患者首先接受了阿维A酸治疗，但效果不佳，随后使用环孢素（cyclosporine）治疗，虽然短期内有所改善，但病情在11天后复发。这提示传统免疫抑制剂可能不足以完全阻断IL-36通路的异常激活。因此，医生选择了单次静脉注射的spesolimab，这是一种针对IL-36受体的特异性拮抗剂。在治疗后18天内，患者的脓疱完全消退，且在5个月的随访中，疾病得到了长期控制，GPPGA评分（评估泛发性脓疱型银屑病的严重程度）为0，表明达到了完全临床缓解。

这一病例的研究意义在于，它提供了关于AGEP和GPP之间关系的直接证据，尤其是在没有IL36RN突变的情况下，AGEP仍然可以通过IL-36通路的异常激活而发生。这进一步支持了将AGEP和GPP视为同一疾病谱系中的不同表现的观点。传统上，AGEP被认为是药物引起的急性反应，而GPP则被视为遗传性自身炎症性疾病。然而，随着对IL-36通路研究的深入，越来越多的证据表明这两种疾病在分子机制上存在高度相似性。

在病理学方面，该患者的皮损组织切片显示了典型的皮下脓疱和中性粒细胞、嗜酸性粒细胞的浸润。这些特征与GPP的病理表现相似，进一步说明了AGEP和GPP在组织学上的重叠。此外，患者的实验室检查结果显示了高水平的嗜酸性粒细胞和C反应蛋白，提示存在显著的炎症反应。尽管这些指标在某些情况下可能与感染或其他系统性炎症疾病相关，但在本病例中，结合临床表现和病史，可以排除其他可能性，进一步支持了IL-36通路异常激活的诊断。

在治疗策略上，该病例展示了针对IL-36通路的靶向治疗在AGEP中的显著效果。虽然传统上认为AGEP的治疗应基于药物引起的过敏反应，但该患者在使用环孢素后仍然出现复发，这表明传统的免疫抑制疗法可能不足以控制IL-36通路的异常激活。因此，选择spesolimab这种针对IL-36受体的特异性拮抗剂成为一种更有效的治疗方案。spesolimab能够直接阻断IL-36信号传导，从而迅速控制炎症反应，实现疾病的缓解。

这一病例还突显了在临床实践中对AGEP和GPP进行准确鉴别诊断的重要性。由于这两种疾病在临床表现和分子机制上存在高度相似性，医生在面对类似病例时需要更加细致地评估患者的病史、药物暴露情况以及实验室和病理学检查结果。此外，随着对IL-36通路研究的不断深入，未来可能需要更精准的分子诊断方法，以帮助医生更好地理解和管理这些复杂的皮肤疾病。

从免疫学的角度来看，IL-36通路的异常激活可能涉及多种免疫细胞和信号通路。在GPP中，角质形成细胞是主要的IL-36来源，而这些细胞的异常激活可能由IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）的缺乏所导致。而在AGEP中，尽管IL36RN基因未发现突变，但某些药物可能通过刺激CD8+细胞毒性T细胞或巨噬细胞，间接激活IL-36通路。这种机制可能与GPP中的IL-36Ra缺乏不同，但最终都导致了IL-36的过度表达和炎症反应的增强。

这一发现对于临床实践具有重要的指导意义。首先，它提示医生在面对AGEP患者时，不应仅仅将其视为药物反应，而应考虑其是否属于IL-36通路异常激活的一部分。其次，对于那些传统治疗无效的患者，IL-36靶向治疗可能是一种更有前景的治疗选择。此外，这一病例还强调了对IL-36通路进行深入研究的必要性，以更好地理解其在不同皮肤疾病中的作用，并开发更有效的治疗策略。

在药物治疗方面，羟氯喹作为一种常用的抗疟疾药物，也被广泛用于自身免疫性疾病的治疗，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。然而，其在某些患者中可能引发严重的皮肤反应，如AGEP。这一病例表明，尽管患者没有IL36RN突变，但羟氯喹仍然可能通过其他机制激活IL-36通路，导致疾病的发生。因此，在使用羟氯喹治疗时，医生需要密切监测患者的皮肤反应，并在出现相关症状时及时调整治疗方案。

此外，该病例还突显了个体化治疗的重要性。由于患者的基因检测结果为野生型，传统的基因突变检测可能无法提供足够的诊断信息。因此，医生需要结合临床表现、病史以及实验室和病理学检查结果，综合判断疾病的性质。在本病例中，spesolimab的使用不仅迅速控制了病情，还实现了长期的疾病缓解，这为类似病例提供了一种新的治疗思路。

从公共卫生的角度来看，这一病例也提醒我们，某些药物可能在特定人群中引发严重的皮肤反应，即使这些人群在基因检测中未发现相关的突变。因此，在临床实践中，医生需要对患者的用药史进行全面评估，并在必要时考虑替代治疗方案。同时，患者和家属也需要了解药物可能引发的不良反应，并在出现相关症状时及时就医。

总之，这一病例不仅为AGEP和GPP之间的关系提供了新的证据，也展示了针对IL-36通路的靶向治疗在临床中的有效性。随着对IL-36通路研究的不断深入，未来可能会有更多类似的病例被发现，从而进一步推动对这些疾病的认识和治疗策略的优化。同时，这一研究也为临床医生提供了新的思路，即在面对某些难以治疗的皮肤病时，可以考虑使用IL-36靶向治疗，以期获得更好的疗效。