单用头孢托吡罗与氨苄西林-头孢曲松治疗边缘性耐青霉素、对氨苄西林敏感以及耐万古霉素的粪肠球菌分离株的效果对比

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Ceftobiprole alone versus ampicillin-ceftriaxone against borderline-penicillin-resistant, ampicillin-susceptible, and vancomycin-resistant Enterococcus faecalis isolates

肠球菌感染中，头孢生物素ceftobiprole单药活性优于ampicillin-ceftriaxone组合，尤其在边境线耐药性（MIC4-8）和耐万古霉素肠球菌（VRE）菌株中表现更优，但部分高MIC菌株需联合ampicillin，少数出现拮抗作用。

　　在医学领域，感染性心内膜炎（IE）是一种严重的细菌感染，通常由细菌侵入心脏内膜并形成赘生物引起。在所有引起IE的细菌中，肠球菌属（Enterococcus）占据了相当大的比例，其中最常见的是粪肠球菌（Enterococcus faecalis），约占所有肠球菌IE病例的90%。尤其是在经导管主动脉瓣置换术（TAVI）相关的心内膜炎中，粪肠球菌是主要的致病菌。由于IE的严重性，治疗指南推荐使用两种抗菌药物联合治疗以实现杀菌效果，例如阿莫西林（ampicillin）与头孢曲松（ceftriaxone）的组合，或者阿莫西林/青霉素与庆大霉素（gentamicin）的组合。然而，近年来，随着耐药性的增加和肾毒性风险的上升，基于庆大霉素的联合疗法逐渐被弃用，尽管如此，阿莫西林-头孢曲松的联合治疗仍然在临床中广泛使用。然而，即使在使用推荐治疗方案的情况下，粪肠球菌IE的死亡率仍高达30%。这一现象促使医学界不断探索新的治疗策略，以期改善患者的预后。

在这一背景下，一种名为西他比妥（ceftobiprole）的广谱头孢菌素类药物引起了广泛关注。西他比妥是一种新型的广谱抗生素，具有对肠球菌属的抗菌活性，包括对万古霉素耐药的粪肠球菌（VREfs）。尽管西他比妥在体外研究中已显示出对肠球菌的抗菌效果，但其在临床中的应用仍处于初步阶段。此外，阿莫西林-头孢曲松的联合疗法在某些情况下可能效果不佳，尤其是面对一种被称为“边界型PRASEF”（penicillin-resistant, ampicillin-susceptible Enterococcus faecalis）的特殊菌株。边界型PRASEF指的是对青霉素具有耐药性，但对阿莫西林仍保持敏感性的粪肠球菌株，其青霉素的最小抑菌浓度（MIC）范围为4–8 μg/mL。这种菌株的临床预后较差，但目前在北美地区，边界型PRASEF的流行率并不高。然而，在纽约市的一个医疗系统中，边界型PRASEF的出现率高达25%，这使得该菌株成为关注的焦点。

为了评估西他比妥的抗菌活性及其与阿莫西林-头孢曲松联合疗法的效果，研究者对78株粪肠球菌临床血液分离株进行了分析，其中71株为边界型PRASEF。结果显示，西他比妥在体外试验中表现出优于阿莫西林-头孢曲松的抗菌活性，尤其是在边界型PRASEF和VREfs菌株中。然而，有六株菌在单独使用西他比妥时未能达到预期的杀菌效果，即细菌数量减少2个对数级（≥2-log₁₀ CFU/mL）。当这些菌株与阿莫西林联合使用时，其杀菌效果显著提高，其中四株菌达到了预期效果。此外，在某些情况下，阿莫西林的高浓度与西他比妥的联合使用可能产生拮抗作用，从而降低整体抗菌效果。

这一研究的发现具有重要的临床意义。首先，西他比妥在单独使用时对粪肠球菌的抗菌效果优于阿莫西林-头孢曲松的联合疗法，尤其是在处理边界型PRASEF和VREfs时。这表明西他比妥可能是一种更有前景的替代疗法，尤其是在面对传统治疗方案效果不佳的病例。其次，尽管阿莫西林-头孢曲松在某些情况下能够改善杀菌效果，但在特定菌株中，单独使用西他比妥可能已足够，而不需要联合使用阿莫西林。然而，对于某些高MIC的菌株，阿莫西林的添加可能有助于增强西他比妥的抗菌效果，尤其是在处理边界型PRASEF时。因此，研究者建议在临床中考虑根据菌株的MIC特性选择合适的治疗方案，即对于MIC较低的菌株，单独使用西他比妥可能已经足够；而对于MIC较高的菌株，可能需要联合使用阿莫西林以提高疗效。

此外，研究还发现，边界型PRASEF菌株的抗菌活性可能与PBP4（penicillin-binding protein 4）的高表达有关。PBP4是阿莫西林的主要结合靶点，而边界型PRASEF的PBP4高表达可能导致阿莫西林的抗菌效果下降。相比之下，西他比妥对PBP4具有较高的亲和力，这可能是其在处理边界型PRASEF时表现优于阿莫西林-头孢曲松的原因。然而，对于某些菌株，阿莫西林的高浓度可能反而导致西他比妥的抗菌效果减弱，这种现象被称为拮抗作用。因此，在临床实践中，需要谨慎选择阿莫西林的浓度，以避免与西他比妥产生不良相互作用。

研究还提到，尽管西他比妥在体外试验中显示出良好的抗菌效果，但目前尚未建立针对粪肠球菌的MIC判别标准。因此，研究者建议进一步研究以确定西他比妥的MIC阈值，并探索其在不同临床情况下的最佳使用方式。此外，研究指出，边界型PRASEF的流行率在不同地区可能存在差异，这需要更多的流行病学数据来支持。目前，由于青霉素MIC在粪肠球菌中的检测率较低，边界型PRASEF的确切流行率仍难以确定。

综上所述，西他比妥在处理粪肠球菌IE时展现出显著的抗菌活性，尤其是在面对边界型PRASEF和VREfs时。然而，其效果可能受到菌株MIC的影响，某些情况下需要与阿莫西林联合使用以增强抗菌效果。同时，研究也提醒临床医生注意阿莫西林与西他比妥可能产生的拮抗作用，并根据具体情况调整治疗方案。这一研究为粪肠球菌IE的治疗提供了新的思路，同时也强调了在临床实践中，根据药敏试验结果选择合适的抗生素组合的重要性。