2克头孢曲松皮下注射剂的安全性、耐受性和药代动力学：作为静脉注射替代方案的探讨

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Safety, tolerability, and pharmacokinetics of a 2 g subcutaneous dose of ceftriaxone as an alternative to intravenous delivery

皮下给药2g头孢曲松耐受性良好且药代动力学与静脉等效，疼痛及肿胀在4小时内消退，生物利用度达95.7%。

　　该研究探讨了头孢曲松钠（Ceftriaxone）通过皮下注射（Subcutaneous, SC）给药的可行性和安全性，特别是在非危重患者中治疗严重感染的应用。头孢曲松是一种第三代头孢菌素类抗生素，广泛用于住院患者的多种感染治疗，包括严重的社区获得性肺炎、尿路感染、腹腔感染以及脑膜炎等。在门诊的静脉抗生素治疗（OPAT）中，由于其安全性和每日一次的给药方式，头孢曲松也常被使用。然而，传统的头孢曲松给药方式主要是静脉注射（Intravenous, IV），而关于皮下注射的临床数据相对有限，尤其是2克剂量的研究更为少见。此前有研究指出，皮下注射头孢曲松的生物利用度可达95%以上，且其血药浓度曲线具有较低的峰值和较高的谷值，这在理论上可能带来更好的治疗效果。但这些研究多基于1克剂量，对于2克剂量的系统性评估尚不充分。此外，有报告指出，某些情况下使用2克剂量的皮下注射可能会引发严重的皮肤坏死等不良反应，因此有必要进一步研究其安全性和药代动力学特性。

本研究采用前瞻性、自身对照的交叉试验设计，纳入了20名临床稳定的住院患者，他们正在接受头孢曲松的静脉治疗。在完成静脉给药后，每位参与者接受了2克头孢曲松的皮下注射，药物被稀释在50毫升的生理盐水中，通过重力输注方式缓慢注入腹部皮下组织，使用24号皮下输液针头。在输注前后，研究人员采集了指尖干血斑（Dried Blood Spot, DBS）样本，并在基线、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时时间点进行检测。这些样本用于分析头孢曲松的血药浓度，同时评估输注部位的疼痛程度和局部反应，如红肿等。研究还采用了非线性混合效应模型（Nonlinear Mixed-Effects Modeling）来构建一个群体药代动力学模型，从而更准确地描述药物在不同个体中的吸收、分布、代谢和排泄过程。

研究结果显示，皮下注射2克头孢曲松的最高中位数疼痛评分（数值评分法，NRS）在输注后的前2小时内为2.5（四分位数范围1–4），所有参与者在输注4小时后均无疼痛感。这表明皮下注射头孢曲松在疼痛管理方面表现良好，患者能够很好地耐受该给药方式。关于局部反应，大多数参与者（70%）在输注过程中没有出现红肿现象，仅有5人出现轻度红肿（等级1），1人出现中度红肿（等级2）。到24小时时，除了1名患者外，所有人的红肿症状均已消退。这些数据进一步支持了皮下注射头孢曲松在临床应用中的良好耐受性。

从药代动力学角度来看，皮下注射的生物利用度估计为95.7%（95%置信区间为90.3–99.5%），这一数值与静脉注射的生物利用度相当。研究还发现，皮下注射的药物峰值浓度低于静脉注射，而谷值浓度则与静脉注射相近。这意味着皮下注射可能在维持药物浓度方面具有一定的优势，同时避免了静脉注射可能带来的高浓度波动。基于这些数据，研究团队进行了靶向浓度达到率（Probability of Target Attainment, PTA）的模拟分析，结果显示在常见病原体（如肺炎链球菌和肠杆菌科细菌）的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）范围内，皮下注射头孢曲松的PTA与静脉注射相当。这表明，无论是通过哪种给药方式，头孢曲松在治疗这些感染时都能达到相似的药效。

研究团队还对群体药代动力学模型进行了详细分析，该模型考虑了个体差异对药物清除率（CL）和中心室分布容积（Vc）的影响。清除率的个体间变异被估计为45.3%，而中心室分布容积的个体间变异为24%。此外，模型还考虑了年龄和肌酐清除率（Creatinine Clearance, CrCl）对药代动力学参数的影响，其中年龄对中心室分布容积的调整具有统计学意义，而肌酐清除率则对药物清除率的估计产生了显著影响。这些发现为个体化给药策略提供了依据，特别是在考虑患者年龄和肾功能的情况下。

本研究的临床意义在于，它为皮下注射头孢曲松在非危重患者中的应用提供了新的证据。尽管目前的临床指南和药品说明书并未推荐皮下注射作为头孢曲松的标准给药方式，但该研究结果表明，皮下注射2克头孢曲松在安全性、耐受性和药代动力学方面均表现良好，尤其是在需要避免静脉注射的情况下。例如，在一些资源有限的医疗机构中，静脉输注可能受到技术条件或设备限制的影响，而皮下注射则可能成为一种更为便捷的替代方案。此外，对于需要长期静脉抗生素治疗的患者，皮下注射可以减少对血管的依赖，降低长期留置血管通路设备（如外周静脉留置导管或中心静脉导管）带来的并发症和成本。

研究还提到，皮下注射头孢曲松在特定患者群体中可能具有额外的优势。例如，在慢性肾病患者中，保持静脉通畅对于长期治疗至关重要，而皮下注射可以作为一种有效的静脉保护策略。此外，在需要反复静脉给药的患者中，如肝脓肿、腹腔感染或人工关节感染患者，皮下注射可能减少因频繁穿刺带来的不适和感染风险。同时，对于希望尽早出院的患者，皮下注射的便捷性可能有助于缩短住院时间，提高患者的生活质量。

然而，尽管研究结果积极，仍有一些局限性需要关注。首先，本研究仅纳入了临床稳定的住院患者，未包括危重患者或儿童群体，因此其结果可能无法直接推广到这些特殊人群。其次，研究仅评估了一次皮下注射的耐受性，未探讨多次给药后的安全性，因此需要进一步研究以确定皮下注射头孢曲松在长期治疗中的可行性。此外，虽然研究中未发现严重不良反应，但皮下注射2克剂量的潜在风险仍需警惕，特别是在某些特殊情况下，如皮肤状况不佳或存在局部过敏反应的患者。

总体而言，该研究为皮下注射头孢曲松的临床应用提供了重要的支持，特别是在非危重患者中治疗严重感染。研究结果表明，皮下注射不仅能够维持良好的药物浓度，还能有效减少患者的疼痛和局部反应，同时具有较高的生物利用度。这些发现可能为临床医生在选择给药方式时提供新的思路，特别是在资源有限或患者不希望接受静脉注射的情况下。此外，随着对皮下给药方式的研究不断深入，未来可能会有更多抗生素采用这种给药方式，从而提高治疗的便捷性和患者的依从性。然而，进一步的研究仍需关注不同患者群体的药代动力学特性，以及皮下注射在长期治疗中的安全性。