慢性查加斯病患者中苯尼达唑的药代动力学：与人口统计学因素及药物不良反应的关系

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：Benznidazole pharmacokinetics in patients with chronic Chagas disease: association with demographic factors and adverse drug reactions

苯具有重要意义药代动力学研究，纳入29例慢性Chagas病成年患者，单剂量Cmax 2.48(0.53)μg/mL，AUC0-6 10.80(2.59)h*μg/mL， Tmax 2.7(1.3)h。稳态期Cmax,ss 7.86(2.06)μg/mL，AUC0-6,ss 42.05(10.87)h*μg/mL，Tmax,ss 2.3(1.2)h。结果显示女性Tmax较短，但经体重校正后性别间PK参数相似。皮肤反应（44.8%）最常见，高药浓度与皮肤反应显著相关（P=0.0004）。性别与胃肠反应相关，体重与皮肤反应相关。研究为苯剂量优化提供依据。

　　

摘要

背景

关于慢性查加斯病（CD）患者中苯尼达唑药代动力学（PK）的知识非常有限。

目的

评估慢性CD患者中苯尼达唑的PK参数，并根据年龄、性别和药物不良反应（ADRs）的发生情况进行分层分析。

方法

这是一项单中心、开放标签的临床试验，纳入了接受每日300毫克苯尼达唑治疗60-80天的成年慢性CD患者。在治疗第1天、第7天、第15天、第30天和第60天采集血液样本。采用HPLC-MS/MS方法对苯尼达唑进行定量分析，并采用非房室模型进行PK分析。

结果

共有29名参与者（16名女性；55.2%）纳入研究。其中5名（17.2%）参与者因ADRs而终止治疗。单次给药后苯尼达唑的PK参数如下：C_max = 2.48(0.53) μg/mL，AUC_0–6 = 10.80(2.59) h*μg/mL，T_max = 2.7(1.3) h。治疗第15天的稳态PK参数如下：C_max,ss = 7.86(2.06) μg/mL，AUC_0–6,ss = 42.05(10.87) h*μg/mL，T_max,ss = 2.3(1.2 h)。≥60岁的患者的T_max时间更长（P = 0.045），女性的C_max（P = 0.0004）和AUC_0–6（P = 0.003）较高，但按体重标准化后的PK参数在两性间无显著差异。最常见的ADRs包括皮肤反应（44.8%）、胃肠道反应（37.9%）、血液系统反应（20.7%）和神经系统反应（27.6%）。性别与胃肠道ADRs相关，而体重与皮肤反应相关。即使调整年龄和性别因素，治疗第1天、第7天和第15天的较高苯尼达唑血浆水平仍与皮肤反应相关。

结论

苯尼达唑的PK参数在不同性别和年龄间变化较小，但性别差异可能与女性体重较低有关。较高的苯尼达唑血浆水平与皮肤反应相关，表明这种ADRs可能存在剂量依赖性。

试验注册

本研究已注册在巴西临床试验数据库REBEC（RBR-5vg8p36）中，注册时间为2021年8月11日。https://ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-5vg8p36