病毒进化中的上位性：基因组流行病学的新焦点及其在病原体演化中的关键作用

《Virus Evolution》：The importance of epistasis in the evolution of viral pathogens

本文针对病毒进化预测的挑战，系统综述了上位性（epistasis）在重要人类病毒（流感、SARS-CoV-2、HIV）和模型病毒（烟草蚀纹病毒）中的普遍性及其对流行病学性状（如耐药性、免疫逃逸）的塑造作用。研究揭示了当前认知受限于系统选择偏差和方法学局限，并提出跨学科合作框架，为实时监测病毒进化提供了新范式。

　　

在全球化时代，新发传染病如同悬在人类头顶的达摩克利斯之剑。病毒通过跨物种传播和持续变异不断挑战公共卫生防线。传统基因组流行病学擅长描绘病毒传播树和识别关键突变，但常常陷入"一个突变，一个表型"的简化论陷阱。然而，病毒基因组的各个部分并非独立作战——它们之间的相互作用可能彻底改变游戏规则。

这种基因间的相互作用在遗传学上被称为"上位性"（epistasis），即突变组合对表型的共同效应偏离其独立效应之和。想象一下，单个突变可能微不足道，但与另一个突变结合时却可能产生惊人的协同效应，使病毒获得耐药性或跨宿主传播能力。尽管上位性在基础进化生物学中已被广泛研究，但它在实时疫情监控中的应用却相对滞后。

发表在《Virus Evolution》上的这项研究首次系统性地审视了上位性在多种病毒系统中的作用。耶鲁大学的研究团队通过分析流感、SARS-CoV-2、HIV等主要人类病原体以及烟草蚀纹病毒（TEV）的大量文献，揭示了上位性如何像一只看不见的手，暗中塑造着病毒的进化轨迹。

研究方法概述

研究采用PRISMA系统综述流程，从PubMed、Web of Science和Scopus三个数据库检索截至2023年9月的文献，使用特定关键词组合（如"[epistatic interactions OR epistasis] AND influenza"）筛选出765篇初始记录。经过去重和全文评估，最终纳入154篇高质量研究进行深入分析，包括41篇流感病毒研究、28篇SARS-CoV-2研究、35篇HIV-1研究、11篇TEV研究和39篇病毒实验进化研究。团队特别关注那些识别了潜在机制性上位性相互作用的研究，排除了纯理论建模工作。

上位性在病毒系统中的普遍性

流感病毒：符号上位性主导适应性进化

超过63%的流感研究发现符号上位性（sign epistasis），即突变效应随遗传背景发生方向性改变。这种现象常表现为"补偿性突变"或"许可性突变"——这些突变本身中性，但能抵消其他适应性突变（如耐药突变）的代价。例如，神经氨酸酶（NA）基因的H275Y突变赋予奥司他韦耐药性但降低病毒适应性，而与其他位点的补偿性突变结合后，病毒既能保持耐药性又恢复适应度。血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）基因是主要研究焦点，40%的研究发现上位性相互作用与宿主免疫逃逸相关。

SARS-CoV-2：刺突蛋白基因内的正向上位性

86%的SARS-CoV-2研究报道正向上位性（positive epistasis），主要集中于刺突蛋白（S）基因。奥密克戎（Omicron）变种中，多个单独可能有害的S基因突变在组合后产生协同效应，增强病毒传染性和免疫逃逸能力。值得注意的是，64%的SARS-CoV-2研究仅通过计算方法识别推定相互作用，缺乏实验验证，且主要关注S基因，对其他基因的上位性作用了解有限。

HIV-1：多维度上位性塑造耐药性进化

80%的HIV研究发现正向上位性，主要涉及pol基因（编码蛋白酶、逆转录酶和整合酶）。不同研究同时报道正向、负向和符号上位性，表明HIV耐药的进化路径具有多维度特性。然而，研究明显偏向HIV-1 M组B亚型（占研究的71%），而全球主导的C亚型研究不足，反映了全球卫生资源不平等对科学研究的影响。

烟草蚀纹病毒：全基因组范围内的上位性网络

虽然研究数量有限（11篇），但TEV研究展示了全基因组范围内的复杂上位性网络，其中VPg（病毒基因组连接蛋白）基因最为突出。相连基因座间的突变更易呈现正向上位性，表明蛋白质相互作用网络影响上位性模式。

实验进化研究：揭示宿主适应中的上位性架构

39项实验进化研究涵盖了多种病毒系统，其中超过一半涉及IV类病毒（正链RNA病毒）。研究发现，病毒适应新宿主时，不同基因组合固定不同的协同突变集合，表明基因间上位性在宿主适应中起关键作用。例如，水泡性口炎病毒（VSV）在不同宿主细胞系（HeLa或MDCK）中进化时，固定了不同的多基因突变组合。

当前研究的局限与挑战

系统选择偏差

研究明显偏向人类RNA病毒，在实验进化研究中，超过一半关注IV类病毒，仅25%涉及DNA病毒。即使在特定病毒系统内，也存在菌株、基因座或宿主物种的不均衡表征。例如，HIV研究过度侧重B亚型，而全球流行的C亚型研究不足；SARS-CoV-2研究过度关注S基因，忽视其他基因的贡献。

方法学局限

计算方法难以检测负向上位性，导致结果偏向报道正向相互作用。此外，高阶上位性（涉及三个及以上突变）的研究不足，仅占所有研究的一小部分，部分原因是现有方法（如Walsh-Hadamard变换）需要组合完整的数据结构，而真实流行病学数据很少满足这一条件。

上位性在基因组流行病学中的应用前景

研究提出了将上位性纳入实时疫情监控的框架：首先从病毒基因组中识别与流行病学表型相关的突变组合；然后评估这些相互作用在不同遗传背景和宿主环境中的稳定性；最后建立突变组合"观察名单"，提前预警潜在威胁病毒变种。

科学传播的启示

研究强调，科学家和媒体在报道病毒突变时应谨慎，需明确说明突变效应受基因组背景影响，避免过度简化"一个突变，一个表型"的叙事，以提高公众对病毒进化复杂性的理解。

结论与展望

这项系统性分析证明，上位性是病毒病原体进化中的核心特征，以多种形式（基因内/基因间、成对/高阶、正向/负向/符号）广泛存在于各类病毒系统中。研究强调了当前认知受限于社会学因素（如资源不平等导致的研究偏差）和方法学挑战。未来需要跨学科合作，结合进化生物学和基因组流行病学，开发能够检测复杂上位性模式的新方法。

将上位性概念纳入基因组流行病学，不仅能够完善我们对病毒进化机制的理解，还能增强我们预测和应对新发传染病威胁的能力。正如适应性景观理论所示，上位性塑造的进化路径可导航性决定了病毒表型的可进化性。在病毒不断演化的战场上，理解基因间的"团队合作"可能成为我们赢得这场军备竞赛的关键。