靶向B细胞治疗IgA肾病：从发病机制到治疗新视野

《Clinical Kidney Journal》：Targeting B cells in IgA nephropathy: from pathogenic insight to therapeutic horizon

本综述聚焦IgA肾病(IgAN)治疗领域的前沿进展，系统阐述了靶向B细胞及黏膜免疫通路的新型治疗策略。研究人员围绕Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）产生、BAFF/APRIL信号轴调控等关键机制，通过多项II/III期临床试验验证了靶向末端回肠GALT（肠道相关淋巴组织）、CD38及细胞因子拮抗剂的疗效，显著降低蛋白尿并稳定eGFR（估算肾小球滤过率）。这些突破标志着IgAN治疗正式进入疾病修饰时代，为个体化治疗提供新范式。

　　

自1968年Jean Berger和Nicole Hinglais首次描述IgA肾病（IgAN）以来，这种最常见的原发性肾小球肾炎始终缺乏特效治疗手段。全球发病率约为每10万人2.5例的IgAN，其典型病理特征是系膜区沉积含IgA1的免疫复合物，临床表现为血尿和蛋白尿。尽管肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂等支持治疗可延缓疾病进展，但直至近年，真正能够改变疾病进程的疗法仍遥不可及。这一困境的根源在于对疾病发病机制认知的不足。

转折点来自于黏膜免疫学研究的突破。研究人员发现，黏膜相关淋巴组织（MALT）的免疫紊乱导致过量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）进入循环系统，而B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）等细胞因子通过促进B细胞存活和向全身 compartments 的迁移，进一步加剧了疾病进程。基于这些发现，针对黏膜和B细胞通路的关键III期试验开始重塑治疗格局，标志着IgAN管理进入分子靶向治疗的新纪元。

为系统阐明这一进展，Lydia Roberts和Jonathan Barratt在《Clinical Kidney Journal》发表综述，从修订的“四重打击”模型出发，深入剖析B细胞在IgAN中的核心作用，并全面梳理已进入研发后期的各类靶向治疗策略，包括BAFF/APRIL通路抑制剂、CD38靶向单抗、细胞内B细胞通路抑制剂等，同时探讨了细胞治疗、双特异性平台等前沿方向，最后对特殊人群应用、安全性风险管控及未来探索方向进行了展望。

研究人员主要通过系统梳理已发表的临床试验数据（如NEFIGAN、NeflgArd、ENVISION、ORIGIN等II/III期研究）、机制研究及生物标志物分析来构建论述框架。关键证据来源于对接受靶向治疗（如nefecon、sibeprenlimab、atacicept、felzartamab等）的患者队列的疗效（如尿蛋白肌酐比（UPCR）、估算肾小球滤过率（eGFR）变化）和安全性指标（如免疫球蛋白水平、感染事件）的评估，并结合血清生物标志物（如Gd-IgA1、BAFF、APRIL）变化阐释作用机制。此外，综述还引用了疾病模型（如BAFF过表达小鼠）及组学（如全基因组关联研究）数据支撑病理生理学见解。

发病机制：四重打击模型 revisited

该模型系统描述了IgAN发病的级联反应：打击1是循环中Gd-IgA1水平升高；打击2是存在识别Gd-IgA1铰链区的IgG和IgA自身抗体；打击3是循环免疫复合物形成放大；打击4是IgA免疫复合物沉积于肾小球系膜，激活系膜细胞，引发补体级联、促炎因子释放和肾小球纤维化重塑。最新修订强调了黏膜与全身免疫区室的作用差异以及肠道相关淋巴组织（GALT）失调的遗传易感性，为B细胞靶向策略提供了理论依据。

靶向浆细胞和B细胞的原理

黏膜B细胞在MALT内成熟失调被认为是导致IgAN患者循环Gd-IgA1增多的关键。树突状细胞和黏膜上皮细胞分泌的BAFF和APRIL支持B细胞的IgA类别转换、存活和扩增。有证据表明部分黏膜B细胞可能错误归巢至全身（如骨髓），产生直接进入循环的Gd-IgA1。靶向释放布地奈德（nefecon）的NEFIGAN IIb期和NeflgArd III期试验证实，作用于回肠末端GALT可显著降低蛋白尿并保护肾功能，其机制与降低血清FABP2（肠黏膜损伤标志物）、BAFF、APRIL、Gd-IgA1等生物标志物相关，从临床和生物学角度验证了靶向肠道B细胞/浆细胞的疾病修饰潜力。

研发后期治疗类别

1. 1.
   BAFF/APRIL通路抑制剂：该通路对B细胞成熟、存活和浆细胞分化至关重要。多种抑制剂显示出前景：
   • •
     Sibeprenlimab（抗APRIL单抗）：ENVISION II期研究显示，600mg每月剂量治疗24周后蛋白尿降低48%。III期VISIONARY试验中期分析证实36周时蛋白尿显著减少。
   • •
     Atacicept（TACI-Fc融合蛋白，双重抑制BAFF/APRIL）：ORIGIN II期研究显示24周蛋白尿降低45%，96周开放标签延伸期显示Gd-IgA1降低约66%，UPCR降低约52%，eGFR稳定。
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     Povetacicept（工程化TACI域，增强双重抑制）：RUBY-3 Ib/IIa期研究显示，80mg剂量36周时UPCR降低约64%，Gd-IgA1降低约69%，血尿缓解，eGFR稳定。III期RAINIER试验正在进行。
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     其他如Zigakibart（抗APRIL单抗）、Telitacicept（TACI-Fc融合蛋白）也在临床试验中显示出疗效。值得注意的是，停药后蛋白尿反弹现象提示需要持续治疗。
2. 2.
   CD38靶向单克隆抗体：旨在耗竭长寿浆细胞（Gd-IgA1的持续来源）。
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     Felzartamab：IGNAZ IIa期研究显示，9剂量方案蛋白尿快速持续降低（9个月时达44%，24个月维持），IgA降低可持续19个月，安全性良好。
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     Mezagitamab：Ib期研究48周数据显示，血清IgA降低52.4%，Gd-IgA1降低57.8%，蛋白尿降低54.1%，eGFR稳定，耐受性良好。
3. 3.
   CD19/CD20靶向单克隆抗体及细胞内通路靶向：利妥昔单抗（抗CD20）在IgAN中未能显示疗效，可能与其无法有效耗竭黏膜CD20阴性浆母细胞有关。新一代抗CD20/CD19药物正在探索中。细胞内靶点如脾酪氨酸激酶（SYK）（Fostamatinib）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、蛋白酶体抑制剂（Bortezomib）等也提供了靶向浆细胞存活通路的新思路，但部分药物疗效有限或毒性较大。
4. 4.
   细胞与双特异性平台：如抗BCMA CAR-T细胞疗法、双特异性T细胞衔接器（如Teclistamab）等，虽处于早期探索阶段，但为未来实现深度免疫重建甚至治愈带来了可能性，其在慢性肾脏病（CKD）患者中的安全性是关键考量。

B细胞在纤维化中的作用

除了产生抗体，B细胞还能通过分泌细胞因子（如GRO-α/CXCL1、RANTES/CCL5、IL-6、MCP-1/CCL2）直接促进纤维化，例如激活成纤维细胞、诱导促纤维化巨噬细胞表型、放大炎症趋化因子级联。在慢性同种异体移植损伤（CAD）、IgG4相关疾病（IgG4-RD）、系统性硬化症（SSc）和单侧输尿管梗阻（UUO）模型中的证据表明，B细胞耗竭可改善纤维化结局，提示B细胞靶向治疗可能通过抑制纤维化通路独立于抗体抑制发挥肾脏保护作用。

CKD患者的安全性及风险缓解

B细胞靶向治疗需关注免疫球蛋白降低和感染风险。BAFF/APRIL抑制剂通常导致IgG轻度降低（15-30%），但多数维持在正常范围，迄今未报告机会性感染或疫苗失败。CD38靶向剂理论上存在低丙种球蛋白血症和疫苗应答减弱风险，但目前IgAN试验中未见严重感染。建议用药前筛查乙肝、丙肝、潜伏结核，更新疫苗接种，监测免疫球蛋白水平（如IgG低于3g/L应避免使用或停药）。妊娠期和哺乳期通常建议停药。

特殊人群与复杂临床场景

儿童用药需权衡对生长、发育和疫苗应答的影响，相关临床试验（如Zigakibart用于青少年、PIONEER试验纳入≥10岁患者）正在进行。妊娠期IgG类生物制剂主要于孕中晚期通过胎盘，虽无致畸证据，但KDIGO指南建议孕前达到疾病稳定并在孕期/哺乳期停用。移植后IgAN复发也是探索方向之一。

未来方向：持久缓解与终身抑制

未来策略包括探索有限疗程的诱导方案（联合B细胞和补体靶向治疗）后接续低剂量维持治疗，以实现快速缓解和长期控制。调节肠道微生物-IgA轴（如益生元、黏膜疫苗）作为辅助治疗也具有潜力。更远期的变革性方法如CAR-T细胞疗法或基因组编辑免疫重置，有望为部分患者带来治愈可能。补体抑制（如iptacopan）与B细胞靶向治疗的联合应用也备受关注。

结论与讨论

B细胞靶向疗法为IgAN提供了基于免疫学原理的治疗新策略。多项药物在降低蛋白尿和保护肾功能方面显示出疗效，标志着IgAN治疗进入新纪元。未来，生物标志物（如Gd-IgA1定量）、单细胞转录组学、药物基因组学等精准工具的整合，将有助于优化治疗选择和时长，实现更个体化、持久的疾病控制。随着真实世界数据和长期安全性结果的积累，B细胞导向疗法有望成为IgAN的常用治疗选择。然而，长期安全性、最佳治疗时长、患者分层以及联合治疗策略仍是需要进一步探索的关键领域。