MODOMICS数据库2025更新：RNA修饰研究二十年里程碑与化学-功能多维整合

《Nucleic Acids Research》：MODOMICS: a database of RNA modifications and related information. 2025 update and 20th anniversary

本期推荐MODOMICS 2025更新，聚焦RNA修饰研究二十年进展。为解决高通量数据整合难题，团队联合Sci-ModoM纳入超4.8万条转录本修饰注释，新增量子力学计算描述符与化学结构相似性图谱，更新101个修饰酶并强化证据分级体系。该工作推动表观转录组学数据FAIR化，为RNA药物设计提供关键资源。

　　

在生命科学的微观世界里，RNA（核糖核酸）长期以来被视为DNA（脱氧核糖核酸）与蛋白质之间的简单信使。然而，随着研究深入，科学家发现RNA分子上存在大量化学修饰，这些修饰如同隐藏在RNA链条上的“密码”，动态调控基因表达、影响RNA稳定性、定位及翻译效率，甚至与癌症、神经疾病、代谢紊乱等人类疾病密切相关。迄今为止，已在各类RNA中鉴定出超过170种化学修饰，但如何系统整合海量修饰信息、揭示其化学特性与生物学功能间的关联，仍是领域内的核心挑战。

在此背景下，国际分子与细胞生物学研究所（International Institute of Molecular and Cell Biology）Janusz M. Bujnicki团队主导的MODOMICS数据库应运而生。自2005年创立以来，MODOMICS已成为RNA修饰研究领域的权威资源，持续集成化学结构、修饰途径、酶学机制及序列定位等多维数据。2025年恰逢MODOMICS二十周年，研究团队在《Nucleic Acids Research》发表重大更新，通过引入转录组级别高通量数据、量子力学计算描述符及交互式化学相似性网络，将数据库的深度与广度推向新高度。

关键方法概述

本研究通过多学科交叉技术实现数据升级：（1）与Sci-ModoM数据库合作，整合156组高通量数据集，基于bedRMod格式标准化处理，筛选覆盖度>10、修饰频率≥50%的高置信位点，新增48,836条人类转录本（含46,766条编码RNA）；（2）采用ORCA 6.1量子化学软件对全部修饰残基进行构象优化（wB97X-D3BJ/def2-SVPD理论级别），计算穆利肯电荷、HOMO（最高占据分子轨道）-LUMO（最低未占分子轨道）能隙等参数；（3）基于RDKit生成分子指纹，通过t-SNE、UMAP等8种降维算法构建化学结构相似性图谱；（4）人工审阅文献，新增101个修饰酶并引入证据分级框架（直接实验证据优先）。

更新内容详述

RNA序列模块的跨尺度扩展

传统MODOMICS依赖单分子水平修饰注释，难以覆盖全转录组维度。本次更新通过Sci-ModoM引入共识性修饰位点，仅保留至少两个数据集支持、表达量>0.75 TPM（每百万转录本）的转录本，首次纳入mRNA（信使RNA）和lncRNA（长链非编码RNA）序列。新增序列中包含46,766条蛋白编码转录本和1,826条lncRNA，较旧版（2,136条）规模提升20倍，为研究修饰在长链RNA中的功能奠定基础。

化学描述符与相似性图谱的引入

团队首次为所有修饰残基提供量子力学优化结构及物理化学参数（如静电势分布，图1），这些数据可直接用于分子对接或动力学模拟。同时，基于Tanimoto相似性评分构建交互式二维图谱（图2），用户可按碱基类型（A、U、G、C或Q）或修饰基团分类探索结构关联，例如假尿苷（pseudouridine）衍生物聚集为独立簇，反映其独特化学性质。

蛋白质注释与证据体系升级

酶学章节新增101个蛋白质，并严格区分直接证据（如体外生化验证）与间接证据（基因敲除表型）。例如，假尿苷合成酶功能标注需满足特定底物与位点验证，避免仅凭同源预测误判。证据等级未完善的条目暂标记为“待评估”，鼓励用户反馈以提升数据可靠性。

结论与展望

MODOMICS 2025更新标志着RNA修饰研究从定性描述向定量化、标准化迈出关键一步。通过化学信息学与生物学的深度融合，数据库不仅提供静态知识库，更成为探索修饰动态调控的平台。未来，团队计划扩展合成修饰数据（如mRNA疫苗中使用的甲基化核苷类似物），建立数据版本控制机制，并呼吁国际协作解决原始测序数据（如纳米孔POD5格式）的长期存储难题。这一工作为表观转录组学在疾病机制解析、RNA药物开发等领域的应用提供了不可替代的基础设施。