印度社区获得性呼吸道感染病原体抗生素耐药性监测（2018-2021）：基于CLSI、EUCAST和PK/PD折点的数据分析

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：Results from the Survey of Antibiotic Resistance (SOAR) 2018–21 in India: data based on CLSI, EUCAST (dose-specific) and pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) breakpoints

本刊推荐：为解决印度社区获得性呼吸道感染（CA-RTI）中肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的抗生素耐药性问题，研究人员开展了抗生素耐药性调查（SOAR）主题研究。结果显示，仅41.2%肺炎链球菌对口服青霉素敏感，但94.4%对高剂量静脉青霉素敏感；头孢曲松对两种病原体均表现出>89.8%的高敏感性。该研究为印度CA-RTI的 empiric therapy 提供了关键数据支持，强调了持续监测的重要性。

　　

在印度，社区获得性呼吸道感染（CA-RTI）一直是公共卫生领域的重大挑战。如果治疗不当，或在合并症患者中，感染可能导致住院甚至死亡——有数据显示，约三分之一肺炎患者在出院后12个月内死亡。然而，年龄、合并症和其他风险因素也可能对死亡率产生影响。CA-RTI的治疗主要依赖基于国家和国际指南的经验性抗生素疗法。研究表明，印度在初级和三级医疗中心存在较高水平的抗生素不当使用情况，这加剧了抗生素耐药性的蔓延。事实上，在2015年，印度被证实是低收入和中等收入国家中抗生素消费量最高的国家。面对这一严峻形势，印度政府于2017年启动了国家行动计划，以响应世界卫生组织（WHO）抗击抗菌素耐药性的全球行动计划。

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）是CA-RTI的主要致病菌。这两种病原体对一线抗生素（如青霉素和氨苄西林）的耐药性日益增加。由于耐药率随时间推移和国家地区不同而变化，最新的监测数据对于指导当地的抗生素政策至关重要。

抗生素耐药性调查（SOAR）是一项国际抗生素耐药性监测研究，重点关注引起社区感染的关键呼吸道病原体。该研究自2002年起在中东、非洲、拉丁美洲、亚太、欧洲和独联体国家持续进行。本研究分析了来自印度医院的最新SOAR数据，旨在描绘印度CA-RTI相关肺炎链球菌和流感嗜血杆菌当前抗生素敏感性的状况。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：研究收集了2018年至2021年间来自印度四家医院和两家私立实验室的临床分离株（177株肺炎链球菌和171株流感嗜血杆菌）。抗生素敏感性通过CLSI推荐的肉汤微量稀释法测定最小抑菌浓度（MIC）。药敏数据则使用CLSI、EUCAST（剂量特异性）和药代动力学/药效学（PK/PD）三种折点进行解读。质量控制菌株被纳入每日测试以确保结果可靠性。

S. pneumoniae 药敏结果

对177株肺炎链球菌的分析显示，根据CLSI口服或EUCAST低剂量静脉折点，青霉素敏感性仅为41.2%，但使用EUCAST高剂量和CLSI静脉折点时，敏感性升至94.4%。阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸以及第三代头孢菌素（头孢曲松和头孢噻肟）表现出良好的活性（89.8%-93.2%敏感性）。然而，第三代头孢菌素头孢地尼的敏感性为58.8%。第二代头孢菌素头孢泊肟、头孢呋辛和头孢克洛的敏感性分别为64.4%、63.3%和44.6%。使用PK/PD折点也观察到类似活性。相反，使用EUCAST折点则表明对阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸和除高剂量头孢曲松外的所有头孢菌素的敏感性均低于CLSI折点。大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素和红霉素）、四环素类（多西环素和四环素）以及甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（SXT）的活性较弱（18.6%-33.9%敏感性）。莫西沙星在所有三种折点下的敏感性均为96.6%，左氧氟沙星在CLSI、EUCAST高剂量和PK/PD折点下的敏感性均为94.4%。

按青霉素耐药表型分析的 S. pneumoniae 敏感性

根据CLSI口服折点，177株肺炎链球菌分离株中，73株（41.2%）为青霉素敏感（PSSP），67株（37.9%）为青霉素中介（PISP），37株（20.9%）为青霉素耐药（PRSP）。PSSP分离株对阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、所有头孢菌素（头孢呋辛除外）和氟喹诺酮类的敏感性均≥90%。相比之下，PSSP对头孢呋辛和大环内酯类的敏感性仅为64.4%-68.5%，对四环素类和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的敏感性分别为47.9%和34.2%。除氟喹诺酮类外，PSSP分离株对所有抗生素的敏感性均显著高于PRSP分离株。与2012-14年收集的分离株相比，2018-21年期间，头孢呋辛、大环内酯类和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的敏感性显著降低，而左氧氟沙星的敏感性显著增加。

H. influenzae 分离株及药敏结果

大多数（91.8%）流感嗜血杆菌分离株为β-内酰胺酶阴性。在此群体中，根据EUCAST折点（氨苄西林MIC≥2 mg/L），有13株分离株为β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药（BLNAR），根据CLSI折点（氨苄西林MIC≥4 mg/L）有5株。根据CLSI折点，印度分离株对所有抗生素（除甲氧苄啶/磺胺甲噁唑外，其敏感性为23.4%）均敏感。使用EUCAST折点（前提是使用阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸盐的高剂量方案）获得了类似结果。然而，使用EUCAST、PK/PD和CLSI折点，头孢呋辛的敏感性分别为0%、74.3%和95.3%。使用EUCAST折点，氟喹诺酮类的敏感性为23.4%（左氧氟沙星）和29.8%（莫西沙星）。除头孢克洛（12.9%敏感）、头孢地尼（55.0%敏感）和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（23.4%敏感）外，使用PK/PD折点的敏感性均>80.0%。与2012-14年的数据相比，2018-21年期间，除头孢克肟和克拉霉素外，对所有抗生素的敏感性均无显著变化。头孢克肟敏感性从97.0%显著增加至100%，克拉霉素活性从66.7%显著增加至87.7%。

结论与讨论

本研究通过SOAR项目提供了2018-2021年印度CA-RTI主要病原体抗生素敏感性的最新快照。研究结论明确指出，对于印度的肺炎链球菌CA-RTI，口服或低剂量静脉青霉素治疗是不足够的，而高剂量静脉青霉素、氟喹诺酮类和头孢曲松表现出优异的活性。对于流感嗜血杆菌，尽管CLSI、EUCAST和PK/PD折点之间存在一些方法学差异，但敏感性总体上保持较高水平，头孢曲松和头孢噻肟是最具活性的抗生素。

研究结果强调了根据不同折点标准解读药敏数据时存在的显著差异，这对临床实验室和处方决策具有重要实际意义。例如，EUCAST折点通常显示出比CLSI或PK/PD折点更低的敏感性，尤其是在评估某些头孢菌素和氟喹诺酮类药物时。这种差异源于不同机构制定折点时所依据的标准不同。

与2012-14年的数据比较揭示了耐药性随时间的演变。肺炎链球菌对大环内酯类和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的敏感性显著下降，而对左氧氟沙星的敏感性却有所增加，这可能与2017年印度引入肺炎球菌结合疫苗后血清型流行情况的变化有关。这些动态变化凸显了持续监测的必要性。

值得注意的是，只有头孢曲松在使用三种折点标准下对两种CA-RTI病原体均表现出足够的活性。这为经验性治疗提供了关键参考。然而，研究者也指出，由于在取样前可能存在抗生素给药情况，本研究可能存在敏感性偏倚，但这反而真实反映了临床医生在实际工作中面临的耐药性现状。

综上所述，本研究为印度CA-RTI的抗生素选择提供了宝贵的实时数据，强调了依据本地监测数据制定和更新治疗指南的重要性，并对评估不同药敏折点标准的临床相关性做出了贡献。持续监测印度抗生素敏感性对于定期评估未来变化以及不同敏感性标准对临床决策的影响至关重要。该研究已发表于《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》。