金属转运蛋白ZIP13：细胞内锌铁稳态调控的交叉点

《Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry》：Metal transporter ZIP13 at the crossroads of intracellular zinc and iron homeostasis

本综述聚焦于ZIP13/SLC39A13这一独特金属转运蛋白，系统阐述了其在协调细胞内锌、铁离子分布中的双重功能。研究人员通过结构生物学、细胞模型与基因敲除动物实验，揭示ZIP13通过调控内质网/高尔基体腔内的金属离子供应，影响胶原羟基化、脂肪代谢和心肌线粒体功能。该研究为理解金属稳态失衡相关疾病（如Ehlers-Danlos综合征、代谢紊乱）提供了新视角，提示ZIP13可能成为代谢性疾病干预的潜在靶点。

　　

锌和铁作为生命活动不可或缺的微量金属元素，在氧运输、DNA合成、能量代谢等关键生物学过程中扮演重要角色。然而这两种金属具有双面性：铁离子通过芬顿反应产生活性氧(ROS)诱发铁死亡(ferroptosis)，锌离子失调则导致免疫功能异常和生长迟缓。更复杂的是，细胞内金属离子的分布失衡——而非总量变化——可能直接引发疾病。传统研究多聚焦于金属离子的跨膜转运，而对细胞器间的金属分配机制知之甚少。在这一背景下，定位于内质网和高尔基体的ZIP13转运蛋白因其独特的双金属转运能力成为研究焦点。

为揭示ZIP13的生理功能，研究团队整合了多学科技术方法：通过非洲爪蟾卵母细胞转运实验直接验证ZIP13对Zn²⁺和Fe²⁺的转运活性；利用脂质体重建技术分析转运蛋白的生化特性；构建全身性及脂肪组织特异性Zip13基因敲除(Zip13-KO)小鼠模型，结合原代细胞培养技术探究组织特异性表型；采用金属离子荧光探针实时监测亚细胞区室金属动态。

ZIP13调控胶原成熟的分子机制

在成纤维细胞中，ZIP13通过双重途径保障胶原成熟：一方面介导Zn²⁺转运促进Smad蛋白核定位，激活胶原基因转录；另一方面将Fe²⁺输送至内质网腔，为脯氨酰羟化酶(P4H/P3H)和赖氨酰羟化酶(LH)提供必需辅因子。Zip13缺失导致酶活性中心Zn²⁺竞争性抑制Fe²⁺结合，造成胶原羟基化缺陷，这解释了Ehlers-Danlos综合征患者结缔组织发育异常的分子基础。

ZIP13在脂肪组织中的动态功能转换

研究首次发现ZIP13的转运偏好随细胞分化状态改变：在锌富集的前脂肪细胞中主要转运Zn²⁺，通过抑制C/EBP-β转录因子抑制米色脂肪生成；而在铁富集的成熟脂肪细胞中转为优先转运Fe²⁺，缺失ZIP13导致胞质Fe²⁺累积，通过ROS-cAMP-PKA信号轴增强脂解作用。这种可塑性调节解释了Zip13-KO小鼠抵抗饮食性肥胖的现象，提示靶向脂肪组织ZIP13可能成为代谢性疾病新策略。

ZIP13维持心肌线粒体铁稳态

线粒体作为铁消耗大户，其Fe-S簇合成和电子传递链(ETC)功能高度依赖铁供应。ZIP13缺陷导致心肌细胞线粒体铁匮乏，降低ETC酶活性和ATP产量，直接损害心脏收缩功能。该发现揭示了金属转运蛋白在能量代谢器官中的新功能，为理解心肌病与金属代谢关联提供线索。

本研究系统阐明了ZIP13作为细胞内锌铁稳态交汇点的核心地位：其独特的DXXXH结构域 motif（区别于经典ZIP家族的HXXXD motif）可能决定双金属转运特异性；在进化上呈现功能分化（果蝇dZIP13专司铁转运而哺乳动物兼具双功能）；通过区室化金属分配协调不同组织功能。值得注意的是，ZIP13的转运方向（向内膜系统内流）挑战了ZIP家族传统的“胞外锌内流”范式，暗示内质网-高尔基体腔可能存在特殊的金属浓度梯度。这些发现不仅深化了对金属生物学复杂性的认知，更提示通过组织特异性调控ZIP13活性，可能为结缔组织疾病与代谢性疾病提供精准治疗新思路。