综述：通过多层深度学习模型发现协同组合的药物：进展与挑战

《Artificial Intelligence in the Life Sciences》：Drug Discovery of Synergistic Combinations via Multilayer Deep learning models:Advances and Challenges

药物协同效应预测中基于网络结构的深度学习模型研究进展。通过整合多源生物医学数据，构建单层、多层及多模态网络模型，深度学习显著提升了药物组合的预测精度和机制解析能力。GCN、Transformer等架构结合注意力机制与异构数据融合，在肿瘤治疗和耐药性克服中展现出潜力。然而，数据质量、模型泛化性和临床转化仍是挑战，未来需加强跨模态因果推理与联邦学习技术，推动精准医学发展。

　　
药物联合疗法作为现代医学研究的重要方向，其开发过程面临生物网络复杂性和组合爆炸式交互的挑战。深度学习模型通过整合多模态数据与网络结构特征，为药物组合协同效应预测提供了创新解决方案。本文系统综述了基于单层、多模态和多层网络架构的深度学习模型在药物协同预测中的应用进展，重点分析了不同网络拓扑结构对预测性能的影响机制，并探讨了未来发展的关键方向。

在模型架构演进方面，研究首先回顾了单层网络（SLN）的基础框架。这类模型以单一生物网络（如药物-靶点相互作用网络）为基础，通过图卷积网络（GCN）、注意力机制（AM）等结构实现特征提取。典型案例如DeepSynergy（2018）通过全连接神经网络处理分子指纹和基因表达数据，预测Loewe协同评分，展示了基础网络模型在简单数据集上的可行性。后续研究如Jiang's GCN模型（2020）通过整合药物-靶点网络和蛋白质相互作用网络，将预测准确率提升至85%以上。但SLN在处理跨模态数据时存在局限性，难以捕捉药物-基因-通路的多维度关联。

多模态网络（MN）的引入显著提升了模型对异构数据的处理能力。通过融合化学结构、基因表达谱和蛋白质互作网络，如MDNNSyn（2023）采用图神经网络编码分子特征与细胞表型，实现了对呼吸系统肿瘤药物组合（如多西他赛与培美曲塞）的精准预测。此类模型通过注意力机制动态加权不同数据源，有效解决了信息冗余与噪声干扰问题。值得注意的是，MN架构在保持跨模态一致性的同时，需平衡计算复杂度与性能增益，如Shim's模型（2022）通过自然语言处理技术整合PubChem化学信息与NCI-ALMANAC临床数据，在组合评分预测中表现出色。

多层网络（MLN）架构通过跨层信息传递实现了更高阶的特征融合。HieGNN（分层图神经网络）在DTSyn（2022）模型中采用自底向上信息聚合策略，既捕捉药物-靶点间的直接相互作用，又能整合基因-通路-表型的间接关联。这种分层处理机制使模型能够解释药物组合通过PI3K-Akt信号通路（如拉莫三嗪与顺铂联用）产生协同效应的生物学机制。CLAN（跨层注意力网络）通过动态调整不同层次特征的重要性，在DeepSignalingSynergy（2021）模型中实现了对药物组合与信号通路互作的精准建模，其交叉层注意力机制使模型在处理非对称数据分布时表现更优。

模型评估显示，MLN架构在回归任务中表现出显著优势，其预测误差均方根（RMSE）较SLN降低约18%-25%，尤其在复杂疾病如癌症的多靶点治疗场景中效果显著。分类任务中，MN模型在AUC-ROC指标上平均达到0.89，较传统机器学习模型提升30%以上。但不同架构对数据特征的敏感性存在差异：SLN在数据线性相关性强时表现优异（R2>0.85），而MN通过多源特征融合更适合处理非线性关系。值得关注的是，采用图自编码器（GAE）与Transformer结合的模型（如VGAETF 2023），在保持可解释性的同时，将预测准确率提升至92%。

当前研究面临三大核心挑战：数据层面，现有数据库（如DrugCombDB包含448万条组合数据）仍局限于特定疾病类型，缺乏跨物种和跨器官的泛化能力；模型层面，多任务学习（MTL）中的负迁移问题导致部分模型在复杂场景中稳定性不足；机制层面，黑箱模型难以揭示协同作用的生物学路径。未来发展方向聚焦于三个维度：首先，构建联邦学习框架整合医院、药企和科研机构的多源数据，解决数据孤岛问题。其次，开发可解释性增强技术，如基于因果推理的注意力权重可视化（2024年研究显示引入因果路径可提升机制解释力40%）。最后，探索模块化药理学（Modular Pharmacology）方法，通过分解生物网络为功能模块（如免疫微环境、代谢通路），实现精准的协同效应解析。

在技术路线方面，研究者提出"数据-模型-反馈"的闭环优化策略（2024）。例如，HyperSynergy模型采用元学习框架，在少量新药数据下通过知识迁移快速适应，将跨模态泛化能力提升至85%以上。同时，动态图注意力机制（如DFFNDDS 2023）通过实时调整药物-靶点-细胞线的权重关联，使模型在肿瘤异质性数据集（如TCGA）中准确率稳定在91%。

临床转化方面，最新研究（2025）展示了基于MLN架构的虚拟临床试验平台，通过整合患者基因组数据（如COSMIC突变谱）和药物组合数据库（如DrugComb），成功预测了针对KRAS G12C突变的个性化联合用药方案，在类器官模型中的验证显示疗效提升27%。这种"计算预测-实验验证-模型迭代"的闭环机制，将药物组合开发周期从平均5.2年缩短至1.8年。

值得关注的技术突破包括：1）跨模态对比学习（Cross-modal Contrastive Learning）通过构建药物-基因-通路的多模态相似性空间，使模型在数据不足时仍能保持80%以上的预测精度；2）时空图卷积网络（ST-GCN）在肿瘤微环境中模拟药物组合的动态扩散效应，成功预测了PD-1抑制剂与免疫检查点调节剂的时序协同策略；3）基于知识图谱的生成式模型（KGANSynergy 2024）通过语义嵌入技术，将药物组合的预测扩展到非结构化文本数据（如临床试验报告），新增协同组合发现效率提升3倍。

在模型优化方向，研究团队提出"双路径融合架构"：上半路径处理化学结构特征（SMILES编码），下半路径处理多组学数据（基因表达、代谢物谱），通过跨层注意力门控（Cross-Layer Attention Gateway）实现特征动态平衡。该设计在COVID-19抗病毒药物组合预测中取得突破，成功发现瑞德西韦与巴瑞替尼的组合具有显著协同效应（p<0.001），且该模型在独立验证集（如SARS-CoV-2宿主细胞系数据）中保持92%的准确率。

面对未来挑战，研究建议采取以下策略：1）构建标准化评估体系，涵盖预测精度（AUC）、机制可解释性（SHAP值）和临床转化潜力（FDA审批周期）等多维度指标；2）开发轻量化联邦学习框架，在保护隐私的前提下实现跨机构数据共享；3）创建动态生物网络数据库，实时更新蛋白质互作（STRING）、药物靶点（DrugBank）和基因表达（GEO）等核心数据。值得关注的是，基于大语言模型（LLM）的药物组合发现系统（如SynergyGPT 2025）通过自然语言理解技术，从医学文献中自动提取协同机制，其预测结果与湿实验验证的吻合度达78%，显著高于传统模型。

当前研究已形成完整的学术生态：数据库建设（如SYNERGxDB包含15万组合数据）、模型开源（GitHub已托管37个预训练模型）、验证平台（国际多中心测试平台覆盖12个癌症类型）。未来五年，随着联邦学习、因果推断和生成式AI技术的深度融合，预计药物组合开发成本将降低40%，临床转化周期缩短至2-3年。这标志着深度学习从辅助工具向核心驱动力转变，为攻克阿尔茨海默病、耐药性癌症等复杂疾病提供关键技术支撑。