用于抗癌应用的掺硼硫化镉纳米复合材料的合成与表征

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Synthesis and Characterization of Boron-Doped Cadmium Sulfide Nanocomposites for Anticancer Applications

急性胰腺炎中线粒体移植通过调节巨噬细胞功能抑制坏死和炎症。实验证实外源线粒体能恢复受损巨噬细胞膜电位，降低ROS和提升ATP水平，减少RIPK1/MLKL磷酸化，抑制M1极化和促炎因子释放，从而阻断炎症-坏死级联反应。

　　急性胰腺炎（AP）是一种复杂的疾病，其发病机制涉及多种因素，其中线粒体功能障碍在炎症级联反应和细胞坏死过程中起着关键作用。随着对AP病理机制的深入研究，科学家们发现线粒体移植作为一种新兴的治疗手段，可能在缓解胰腺损伤和系统性炎症方面具有重要作用。然而，其具体的作用机制仍不完全清楚。因此，本研究旨在探讨线粒体移植对AP中巨噬细胞行为的影响，以期为开发基于线粒体的治疗策略提供理论依据。

在AP的发病过程中，胰腺腺泡细胞受到损伤后会释放一系列损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白1（HMGB1）和细胞外ATP。这些分子会激活巨噬细胞，促使其向促炎的M1表型极化，并产生大量促炎细胞因子。这种炎症反应不仅加剧了局部胰腺组织的损伤，还引发了全身炎症反应综合征（SIRS），最终可能导致多器官衰竭。巨噬细胞的健康状况和线粒体功能在这一过程中起着决定性作用。当巨噬细胞内的线粒体发生功能障碍时，会引发过量的活性氧（ROS）产生，促进促炎极化，并导致应激诱导的细胞死亡，从而进一步加重组织损伤。

尽管已有大量研究揭示了AP中胰腺坏死和免疫反应的病理机制，但目前尚无一种广泛认可的治疗方法能够有效预防胰腺坏死和系统性炎症。近年来，钙释放激活钙通道（CRAC）抑制剂Auxora在临床试验中展现出一定的治疗潜力。初步的IIa期临床试验结果显示，Auxora可能加速SIRS的缓解，并缩短SAP患者的住院时间。然而，由于IIb期临床试验（CARPO，NCT04681066）尚未公布结果，其治疗效果仍存在不确定性。这表明，探索其他潜在的治疗策略仍然是一个紧迫的任务。

线粒体移植作为一种创新的治疗技术，已经在多种急性器官损伤的动物模型中展现出良好的效果，包括心肌缺血、肝损伤和肺损伤。早期的临床试验也表明，该技术可能对急性心肌梗死患者有益。最近，研究团队开发了一种经过工程改造的线粒体，其表面被中性粒细胞膜包裹（nMITO），这增强了线粒体调节炎症和减轻细胞损伤的能力。通过将健康的外源性线粒体转移至受损细胞中，可以有效恢复线粒体功能，减少细胞死亡，并缓解组织损伤。然而，此前的研究主要集中在受损的上皮细胞或实质细胞上，关于外源性线粒体是否能够调节免疫细胞功能，特别是巨噬细胞的行为，尚缺乏系统的研究。

在AP的病理过程中，广泛的腺泡细胞死亡和免疫细胞浸润同时存在，这使得研究线粒体治疗如何影响巨噬细胞的激活、极化和存活变得尤为重要。本研究通过构建CER诱导的急性胰腺炎模型，模拟AP的炎症微环境，进一步探索线粒体移植对巨噬细胞的影响。实验结果显示，线粒体移植显著抑制了巨噬细胞的坏死性凋亡（necroptosis），表现为RIPK1和MLKL这两种坏死性凋亡标志蛋白的表达和磷酸化水平下降，以及细胞坏死的减少。此外，外源性线粒体还能够抑制巨噬细胞向M1表型的极化，降低促炎细胞因子的表达，从而有效缓解炎症反应。

线粒体移植对巨噬细胞功能的调节作用不仅体现在其对炎症反应的抑制上，还体现在其对细胞存活的促进作用。线粒体在维持细胞能量代谢、调控氧化应激和细胞凋亡方面发挥着重要作用。当线粒体功能受损时，细胞会因能量代谢障碍和ROS积累而发生坏死或凋亡。而通过引入健康的外源性线粒体，可以恢复受损细胞的线粒体膜电位，提高ATP水平，并有效控制ROS的产生。这些机制共同作用，减轻了细胞损伤，并在一定程度上阻止了炎症的进一步扩散。

进一步的实验分析表明，线粒体移植对巨噬细胞的影响具有显著的剂量依赖性。不同浓度的外源性线粒体在体外实验中均表现出对胰腺腺泡细胞坏死的抑制作用，而体内实验则验证了这一效应在更复杂的生理环境下同样成立。此外，线粒体移植不仅能够改善局部胰腺组织的损伤，还对全身炎症反应具有一定的调节作用。这表明，线粒体移植可能通过调控巨噬细胞的功能，进而影响整个免疫系统的反应，从而在AP的治疗中发挥关键作用。

在炎症调控方面，线粒体移植通过多种途径抑制促炎反应。首先，它能够降低促炎细胞因子的表达水平，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6），这些因子在AP的发病过程中起着重要作用。其次，线粒体移植能够调节巨噬细胞的极化状态，使其从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转变。这种转变有助于减轻炎症反应，并促进组织修复。最后，线粒体移植通过抑制RIPK1和MLKL的磷酸化，阻断了坏死性凋亡的信号通路，从而减少了细胞死亡的发生。

综上所述，本研究的结果表明，线粒体移植通过调节巨噬细胞的功能，在AP的治疗中具有重要的应用价值。它不仅能够恢复受损细胞的线粒体功能，减少细胞死亡，还能有效抑制炎症反应，从而减轻胰腺损伤和全身炎症。这些发现为开发基于线粒体的治疗策略提供了坚实的理论基础，也为未来研究线粒体在免疫调节中的作用开辟了新的方向。随着对线粒体移植机制的深入理解，有望将其应用于更多类型的炎症性疾病，为临床治疗提供新的选择。