Bebtelovimab在儿科轻度至中度COVID-19患者中的安全性与药代动力学研究：为未来大流行应对提供关键数据

《Open Forum Infectious Diseases》：The Safety and Pharmacokinetics of the Neutralizing Monoclonal Antibody Bebtelovimab in Pediatric Patients with Mild-to-Moderate COVID-19 to Inform Pandemic Preparedness

本研究针对COVID-19儿科患者治疗选择有限的临床需求，开展了Bebtelovimab(BEB)在0至<12岁及12-17岁体重<40 kg患儿中的安全性与药代动力学(PK)研究。通过开放标签、单臂试验设计，证实基于体重的儿科剂量可产生与成人175 mg固定剂量相似的暴露量，且安全性良好，未出现新的安全信号。该研究为中和单克隆抗体(mAbs)在儿科人群中的剂量外推提供了关键基准数据，支持未来大流行中的儿科治疗策略。

　　

当新型冠状病毒SARS-CoV-2引发全球大流行时，医疗资源的焦点最初主要集中在成人患者身上，因为数据表明成年人，特别是那些有基础疾病的，面临更高的重症和死亡风险。然而，随着时间的推移，人们清楚地认识到，儿童虽然通常表现为轻至中度的冠状病毒病2019（COVID-19），但并非对严重并发症免疫。一部分患有合并症，如肥胖、糖尿病、先天性或获得性心脏病、镰状细胞病和免疫抑制的儿童，同样可能发展为重症急性疾病或出现COVID-19后并发症。因此，为儿科人群寻找安全有效的治疗方法成为当务之急。

在非住院患者的治疗武器库中，中和单克隆抗体（monoclonal Antibodies, mAbs）曾扮演过重要角色。它们通过模拟人体免疫系统产生的抗体，精准地靶向SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白（Spike Protein），阻断其与人体细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，从而防止病毒进入细胞，起到被动免疫的作用。美国食品药品监督管理局（FDA）曾授予多种中和mAbs紧急使用授权（Emergency Use Authorization, EUA），用于治疗有高风险进展为重症的轻至中度COVID-19成人和青少年患者。然而，病毒的持续进化是个巨大挑战。不断出现的SARS-CoV-2变异株，特别是奥密克戎（Omicron）谱系及其亚变种，导致了免疫逃逸，使得早期一些有效的mAb疗法（如bamlanivimab、etesevimab、sotrovimab和casirivimab-imdevimab组合）相继失效，其EUA被暂停或撤销。这就造成了治疗空白，尤其是在特定儿科群体中——即12岁以下儿童，以及12至17岁但体重低于40公斤的青少年——他们此前缺乏授权的mAb治疗选择。

为了应对这一未满足的医疗需求，研究人员将目光投向了Bebtelovimab（BEB）。BEB是一种源自COVID-19康复患者的高度强效、完全人源化的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。它靶向SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域内的一个表位，能有效阻断病毒与ACE2的相互作用。重要的是，临床前研究表明，BEB对包括阿尔法（Alpha）、德尔塔（Delta）以及早期奥密克戎（Omicron）谱系在内的多种流行变异株都保持了中和活性。基于在成人中显示出的良好疗效和安全性，BEB于2022年2月获得了FDA的EUA，用于治疗高风险成人和特定儿科患者（≥12岁，≥40 kg）。那么，一个关键问题随之而来：对于更年幼或体重更轻的儿科患者，BEB是否同样安全？其体内的药物浓度（即药代动力学特征）是否会与成人不同？如何为这些孩子确定合适的剂量？

为了回答这些问题，由Linda Wietecha和Robert L. Gottlieb等研究人员领导的研究团队在《Open Forum Infectious Diseases》上发表了一项重要研究。这项研究作为BLAZE-1临床试验（NCT04427501）的补充部分，旨在专门评估BEB在轻度至中度COVID-19儿科患者（0至<12岁，或12至17岁且体重<40 kg）中的安全性和药代动力学（PK），以期为其在儿科人群中的合理用药提供依据，并为未来可能的大流行中儿科抗病毒药物的开发积累经验。

为了开展这项研究，研究人员采用了几个关键的技术方法。研究设计为开放标签、单臂试验，在美国的多个中心招募了17名符合条件的儿科参与者。核心方法是基于药代动力学（PK）暴露量匹配原则来确定儿科剂量：即根据体重类别（如≥3.3至≤12 kg给予3 mg/kg，>12至≤20 kg给予43.75 mg等）给予单次静脉注射（IV）BEB，目标是使儿科患者体内的药物暴露量（特别是血药浓度-时间曲线下面积AUC和峰浓度C_max）与接受标准成人剂量（175 mg IV）的成人相似。这遵循了FDA关于将成人药物疗效外推至儿科人群的指导原则。安全性评估主要关注治疗中出现的不良事件（TEAEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率。药代动力学分析则通过在不同时间点（第1、5、11、29、60天）采集血清样本，使用经过验证的超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）测定BEB浓度，并采用非房室模型分析计算关键PK参数，如AUC从0到无穷大 [AUC(0-∞)]、C_max、半衰期（t_1/2）、清除率（CL）和稳态分布容积（V_ss）。

患者基线 demographics 和临床特征

研究共招募了17名儿科参与者，平均年龄为5.9岁（标准差±4.3岁），涵盖了从婴儿到青少年的多个年龄组，其中以2至<6岁组人数最多（8人）。参与者中53%为女性，71%为非裔美国人。所有参与者基线时均为轻度COVID-19，从症状出现到开始治疗的中位时间为2天。他们的体重分布覆盖了预设的所有体重类别，确保了剂量探索的覆盖面。所有参与者都完成了治疗，但有一名参与者因采样时间信息不明确，其PK数据未被纳入最终的PK汇总统计，因此PK分析集包含16名参与者。

药代动力学参数

研究结果显示，儿科患者接受基于体重的BEB剂量后，其药代动力学特征与预期相符。BEB的几何平均C_max为49.1 μg/mL（变异系数CV%为74.5%），AUC(0-∞)为481 μgday/mL（CV%为45.8%）。半衰期（t_1/2）几何平均值为10.4天。将这些关键暴露量参数与历史成人数据（成人175 mg剂量下几何平均C_max为59.9 μg/mL，AUC(0-∞)为539 μgday/mL，t_1/2约为10-11天）进行比较，发现两者非常相似。这表明基于体重调整的儿科剂量方案成功实现了与成人等效的暴露量目标。虽然总体暴露量相似，但分析也发现，儿科患者的全身清除率（CL）和稳态分布容积（V_ss）绝对值低于成人，这与基于体重和年龄的异速生长理论预期一致。当CL和V_ss按体重标准化后（CL/kg和V_ss/kg），其值在不同年龄/体重组别间保持相对恒定，进一步支持了按体重给药的合理性。

安全性结果概述

在安全性方面，BEB在儿科人群中表现出良好的耐受性。17名参与者中有4名（24%）报告了5次治疗中出现的不良事件（TEAEs），所有这些事件均为轻度或中度，并且在研究结束前均已缓解。最常见的TEAE是流感（发生在3名参与者身上），均使用奥司他韦和对症支持治疗。其他事件包括便秘（使用灌肠剂处理）和血肌酸磷酸激酶（CK）升高（未需特殊处理）。没有报告严重不良事件（SAEs）或死亡事件。安全性特征与在成人中观察到的结果一致，未发现新的安全信号。

综上所述，这项研究尽管因病毒变异导致BEB失效而提前终止招募，样本量有限，但其获得的数据具有重要价值。研究结论明确指出，对于患有轻度至中度COVID-19的儿科患者（0至<12岁或12-17岁且体重<40 kg），采用基于体重调整的Bebtelovimab（BEB）单次静脉给药方案，能够产生与接受标准成人剂量（175 mg）的成人患者相似的药物暴露量。同时，在该儿科人群中没有发现新的安全性问题，BEB的耐受性良好。

这项研究的意义深远。首先，它直接响应了监管机构（如FDA）的要求，在特定时期为缺乏治疗选择的儿科患者提供了关键药物的安全性和药代动力学数据。其次，它成功验证了“儿科外推”策略在抗病毒单克隆抗体开发中的可行性。即当成人疗效已知且疾病进程和药物作用在成人与儿科患者间足够相似时，可以通过药代动力学研究（通常需要较少的儿科受试者）来外推疗效，从而加速儿科药物的审评和可及性，这在应对快速演变的病毒大流行时尤为关键。最后，该研究为未来可能出现的新的病毒威胁或新的中和抗体疗法在儿科人群中的剂量确定和方法学应用提供了宝贵的基准数据和模型参考，强调了大流行防备中纳入儿科人群的重要性。尽管BEB因其对后续变异株（如BQ.1和XBB）活性丧失而已退出历史舞台，但这项研究留下的方法论和关键见解，将继续为保护儿童免受未来新发传染病侵害的努力提供信息。