慢性压力后，背内侧哈伯努拉（dorsal medial habenula）中的BNST（蓝斑下核）和PACAP（松果体腺苷酸环化酶激活肽）信号通路介导了与抑郁相关的行为反应

《Biological Control》：BNST PACAP signaling in the dorsal medial habenula mediates depression- related behavioral responses after chronic stress

PACAP介导的BNST→dMHb通路参与抑郁症相关行为调控，通过激活MHb PAC1受体抑制奖赏反应并增强绝望行为。

　　

Nicholas R. Fontaine|Lauren Lepeak|Mahafuza Aktar|Aimee Mahler|William Black|Jens Hannibal|Margaret A. Vizzard|Victor May|Sayamwong E. Hammack

佛蒙特大学心理科学系，美国佛蒙特州伯灵顿市2 Colchester Avenue，邮编05405

摘要

背景

与抑郁相关障碍相关的标志性行为包括奖赏反应性的降低和绝望感的增加。然而，奖赏反应和类似绝望行为的神经回路及机制仍不清楚。我们目前的研究表明，来自终纹床核（BNST）到背内侧缰核（dMHb）的垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP，ADCYAP1）连接可能参与了抑郁样行为的发生。

方法

在PACAP-Cre小鼠中进行了BNST传入纤维的病毒追踪；同时进行了PACAP和PAC1受体的免疫细胞化学染色。通过蔗糖偏好测试（SPT）测量大鼠在接受PACAP、PAC1受体拮抗剂（PACAP(6-38）或血管活性肠肽（VIP）注射后的奖赏反应性。在PACAP注射后，使用强迫游泳测试来测量大鼠的类似绝望的行为。还评估了PACAP(6-38)减弱慢性应激引起的抑郁样反应的能力。最后，通过化学遗传学方法激活了BNST → dMHb的PACAP能通路，并测量了其对SPT的影响。

结果

PACAP和PAC1受体均存在于dMHb中，且BNST中的PACAP神经元具有向dMHb的传入投射。PACAP在dMHb中的信号传导对于大鼠的抑郁样行为是必要且充分的，而化学遗传学激活BNST → dMHb的PACAP能通路会降低小鼠的蔗糖偏好分数。

结论

我们发现了一条新的PACAP能BNST → dMHb通路，并阐明了其在抑郁样反应中的作用。这些结果进一步加深了我们对抑郁样行为相关神经回路的理解，特别是BNST PACAP → dMHb信号传导的行为学作用。

引言

与应激反应和情绪系统紊乱相关的精神病理现象是全球范围内一个重要的健康问题，尤其是它们与情绪障碍的关系。大量文献表明，慢性或反复的应激反应系统激活会导致与情绪相关的神经回路发生功能变化，从而产生长期且有时是不适应的行为反应。慢性或严重应激的一个表现形式是重度抑郁症（MDD），这是美国最常见的精神障碍之一，过去一年中有8.3%的成年人至少经历过一次重度抑郁发作（1）。此外，在新冠疫情之后，全球抑郁症的发病率大幅上升（2）。MDD的一些行为特征包括快感缺失或无法获得愉悦感、疼痛敏感、社交回避、动机下降、疲倦以及防御性反应的抑制和行为上的绝望。由于应激引起的抑郁障碍的神经回路和机制仍不清楚，因此开发针对性的治疗方法面临重大挑战。

终纹床核（BNST）是前脑的一个核团，是主要与应激相关的行为神经回路的核心（3）。BNST被认为在应激反应中起关键作用，并且会被预测未来威胁的刺激所激活——这些刺激会引发持续的应激反应和/或时间上不可预测的威胁刺激（4, 5）。因此，BNST的激活已被证明可以驱动焦虑相关反应，促进下游的恐惧/恐慌回路，并且在长期刺激下可能会激活促进抑郁的通路（6, 7, 8）。

许多研究现已证明垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP，ADCYAP1）在应激反应系统的各个层面都起着关键作用（9）。在慢性变异性应激程序（CVS）后，BNST中的PACAP表达增加，且BNST中的PACAP/PAC1受体信号传导对于啮齿动物的许多CVS后果都是必要且充分的（9, 10, 11）。除了内源性BNST PACAP的产生外，BNST还接收来自外侧副旁核（LPBn）的显著PACAP传入纤维（12, 13），这些LPBn PACAP传入纤维在BNST中的激活具有焦虑诱导作用（14）。循环中的PACAP水平以及PAC1受体基因（ADCYAP1R1）中的单核苷酸多态性与女性的PTSD症状相关，而PAC1受体基因的甲基化与男性和女性的PTSD症状都有关（15）。PAC1基因中的SNP也与BNST依赖的黑暗增强惊跳任务相关（15, 16）；此外，PACAP基因还与MDD有关（17）。总体而言，这些研究表明BNST中的PACAP激活对慢性应激的许多后果至关重要。

在我们对BNST PACAP神经元下游靶标的持续研究中，我们在PACAP-Cre小鼠中使用了Cre依赖的报告基因进行神经回路追踪，观察到一条新的、强大的BNST PACAP神经元投射到内侧缰核（MHb），这是一个越来越多地参与多种行为过程的间脑结构，包括奖赏、抑郁（18, 19, 20）和痛觉/疼痛反应（21, 22）。因此，我们进一步研究了这条投射通路，以确定MHb中的PACAP/PAC1受体信号传导是否参与了与快感缺失以及被动应对行为相关的大鼠行为反应。

方法与材料

详细方法和扩展数据见补充信息。

PACAP-Cre小鼠中Cre依赖的mCherry报告基因表达显示BNST PACAP神经元投射到背内侧缰核（dMHb）

BNST是应激回路的核心，接收并传递应激信号，能够整合和协调生理和行为反应。BNST不仅接收来自与应激相关的核团（如外侧副旁核（LPBn）（12, 13, 26）的PACAP传入纤维，而且自身也能表达PACAP，这种表达似乎受到慢性应激的调节（10）。内源性BNST PACAP神经元可能在BNST内部就有活动，并且具有较长的轴突

讨论

在本研究中，我们发现了一条从BNST到dMHb的新PACAP通路，这条通路对抑郁相关反应至关重要。除了从解剖学上描述这条从BNST到dMHb的新PACAP投射与SP/Tac1神经元的相关性外，我们还证明了dMHb中的PACAP（而非VIP）注射会在蔗糖偏好测试中产生快感缺失反应，并增加被动应对行为。此外，我们发现dMHb中的PACAP受体拮抗剂可以消除这种效应

财务披露

所有作者均无生物医学财务利益或潜在的利益冲突。

未引用的参考文献

41.; 42.; 43.; 44.; 45.; 46.; 47.; 48.; 67; 41.; 42.; 43.; 44.; 45.; 46.; 47.; 48.; 67.