重度抑郁症患者大脑大规模静息状态网络的协同激活概率

《Biological Psychiatry》：Synergistic Co-Activation Probabilities of Large-Scale Resting State Networks in Major Depressive Disorder

抑郁症患者脑网络动态研究表明，当前期抑郁症（cMDD）患者DMN、FPN和VIS共激活概率显著高于健康对照（HC）和缓解期患者（rMDD）。最大熵模型（MEM）分析显示，cMDD患者DMN-VIS-DAN-FPN-LAN共激活状态最显著，且该状态与症状严重程度呈正相关。Canonical相关分析（CCA）揭示两种脑-症状关联模式：CV1关联认知、失眠和情绪症状，CV2关联认知和躯体症状。研究强调抑郁症动态网络组织的异常，为神经调控干预提供新靶点。

　　抑郁症是一种影响全球人口约5%的常见心理疾病，其症状包括反复思考（rumination）、情绪低落、睡眠障碍、食欲紊乱以及认知功能下降等。尽管几十年来神经影像学研究在理解抑郁症的神经基础方面取得了显著进展，但仍未找到能够清晰解释抑郁症发病机制的特定脑区改变。相反，越来越多的研究表明，抑郁症并非由单一脑区的异常引起，而是与大脑多个大规模静息态网络（Resting-State Networks, RSNs）之间的协调功能障碍有关。这些RSNs在情绪、注意力和认知等过程中起着关键作用，其功能的紊乱可能与抑郁症的异质性症状有关。

在本研究中，研究人员采用了一种动态系统方法，对867名参与者（包括487名健康对照组HC、175名当前抑郁症患者cMDD和205名缓解期抑郁症患者rMDD）的大脑静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据进行了分析。他们特别关注了七个RSNs：默认模式网络（DMN）、前额顶网络（FPN）、感觉运动网络（SMN）、视觉网络（VIS）、显著性网络（SAL）、背侧注意网络（DAN）和语言网络（LAN）。通过使用基于统计物理的成对最大熵模型（Pairwise Maximum Entropy Model, MEM），研究人员估算了这些网络同时激活（即共激活）的概率，从而揭示了抑郁症患者与健康人群在大脑动态状态上的差异。

研究结果表明，当前抑郁症患者（cMDD）在某些共激活状态下表现出更高的概率，特别是涉及DMN、FPN和VIS的组合。其中，DMN、VIS、DAN、FPN和LAN共同激活的状态与抑郁症的诊断、临床状态和症状严重程度之间存在最强关联。进一步通过典型相关分析（Canonical Correlation Analysis, CCA）发现，两个显著的网络-症状特征：第一个典型变量（CV1）与高DMN和DAN共激活概率相关，这些概率与认知功能障碍、失眠和情绪/愉悦缺失等症状密切相关；第二个典型变量（CV2）则与SMN和VIS的共激活概率有关，这些网络主要与认知和躯体症状相关。这些发现揭示了抑郁症患者大脑状态动态组织的改变，强调了网络功能紊乱与临床症状之间的紧密联系。

研究还指出，这些共激活状态的出现可能与抑郁症的急性发作阶段有关，而缓解期患者（rMDD）的共激活模式则表现出一定的恢复迹象。通过分析不同状态下的共激活概率，研究人员发现，这些状态在健康人群与当前抑郁症患者之间存在显著差异，但在缓解期患者中则呈现中间状态。这表明，抑郁症的某些特征可能不是固定的，而是与疾病的临床状态密切相关。

在方法上，研究采用了成对MEM模型，这是一种数据驱动的方法，能够基于观察到的网络激活频率和网络间共激活关系，估算出所有可能的RSNs共激活状态的概率分布。这种方法的优势在于，它不仅考虑了网络的独立激活，还捕捉了网络之间的相互作用，从而更全面地描述了大脑功能状态。研究人员通过MATLAB中的最大熵工具箱实现了这一模型，并在每个参与者的数据上独立训练，以生成个体化的概率矩阵。这些矩阵随后用于统计分析，以评估不同组别之间的差异。

为了确保分析结果的可靠性，研究人员在多个方面进行了控制。他们使用了年龄、性别和教育年限等协变量来调整可能的混杂因素，并考虑了扫描地点和设备变化的影响。此外，他们还对药物和酒精使用情况、共病诊断以及药物治疗情况进行了额外的分析，以确认研究结果是否受到这些因素的干扰。结果显示，即使在排除了这些变量后，研究发现仍然保持稳健，表明这些网络共激活模式的变化主要与抑郁症本身有关，而非治疗或共病的影响。

在分析抑郁症严重程度与共激活状态之间的关系时，研究人员计算了所有128个状态的概率与HAMD-17总分之间的部分皮尔逊相关系数。结果显示，三个特定的共激活状态与抑郁症严重程度存在显著正相关。这些状态分别涉及VIS、FPN和LAN的共激活，以及DMN、VIS、FPN和LAN的共激活，还有DMN、VIS、DAN、FPN和LAN的共激活。这些发现表明，这些状态的共激活概率越高，抑郁症症状越严重，进一步支持了网络动态变化与临床症状之间的关联。

典型相关分析（CCA）的结果提供了更全面的视角，揭示了抑郁症的多维特征。CV1与认知、失眠和情绪/愉悦缺失等症状密切相关，而CV2则与认知和躯体症状有关。这种分析方法能够整合多个网络状态与多个症状维度之间的关系，从而更全面地理解抑郁症的神经机制。尽管CV1表现出一定的可重复性，但其稳定性较低，而CV2则显示出较高的稳定性和可重复性。这提示研究者在解释CV1时需要更加谨慎，因为其在不同样本中的表现可能较为不稳定。

此外，研究还探讨了这些共激活状态在预测抑郁症症状中的作用。通过30次交叉验证，研究人员发现CV1和CV2在一定程度上能够预测HAMD-17的症状得分，但预测效果的大小有限，这可能反映了抑郁症的异质性。也就是说，虽然存在一些共同的神经模式，但这些模式并不能完全解释个体间症状表达的差异。这提示未来的抑郁症研究可能需要结合非线性模型或能够捕捉异质性的指标，以更全面地理解大脑与行为之间的关系。

研究的局限性也值得关注。首先，RSNs的二元分类（即激活或非激活）可能忽略了更高阶的网络关系，这些关系可能在某些神经机制中起着关键作用。其次，研究仅关注了网络之间的共激活概率，而未深入探讨网络之间的动态转换过程。虽然当前的分析已经提供了关于大脑状态稳定性的信息，但未来的模型可能需要引入生成模型，以更直接地捕捉大脑状态的变化过程。此外，由于所有参与者均为西方欧裔，研究结果的普遍适用性可能受到限制。同时，由于在fMRI采集过程中未监测睡眠，因此无法完全排除清醒状态波动对结果的影响。最后，研究中发现的某些共激活状态的效应大小较小，这表明网络共激活的变化可能只是抑郁症多个因素中的一个方面，不能单独作为诊断或治疗的依据。

综上所述，本研究通过动态系统方法揭示了抑郁症患者与健康人群在RSNs共激活模式上的差异，特别是DMN、FPN和VIS网络的异常共激活。这些发现不仅有助于理解抑郁症的神经机制，还可能为未来的干预措施提供新的思路。例如，基于这些共激活状态的神经调控方法（如电休克治疗、经颅刺激等）可能在治疗抑郁症方面具有潜在价值。然而，由于研究存在一定的局限性，未来的研究需要进一步探索更复杂的网络关系，并扩大样本的多样性，以确保研究结果的广泛适用性。