《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Unveiling the power of quinazoline derivatives: a new frontier in targeted cancer therapy
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氮杂环类化合物在靶向抗癌治疗中的研究进展。喹诺酮类衍生物通过抑制RTKs（如EGFR、HER2、VEGFR等）、丝氨酸/苏氨酸激酶（如CDKs、PI3K/AKT/mTOR轴）及表观遗传调控蛋白（如HDAC、LSD1）发挥抗肿瘤作用，其结构活性关系研究推动药物优化，克服耐药性并提升药代动力学特性，成为下一代靶向抗癌药物开发的重要平台。
郝哲龙|孟洁夫|辛倩茜|刘从军|王波|雅高|刘慧敏|郑一超|刘洪敏|戴星杰
中国教育部先进药物制备技术重点实验室；国家代谢失调与食管癌防治重点实验室；河南省药物质量与评价重点实验室；药物发现与开发研究所；郑州大学药学院，中国郑州科学大道100号，450001
摘要
喹唑啉类骨架是一类含有氮的杂环化合物，以其结构多样性和广谱抗癌活性而著称，使其成为靶向癌症治疗的关键要素。本文综述了喹唑啉衍生物作为高效小分子抑制剂的作用，这些抑制剂能够针对多种致癌驱动因子。它们能够有效调节关键的受体酪氨酸激酶（RTKs），如表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）以及细胞-间充质上皮转化因子（c-Met）；非受体丝氨酸/苏氨酸激酶，包括周期依赖性激酶（CDKs）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Aurora激酶和造血祖细胞激酶1（HPK1）；此外还作用于表观遗传、细胞骨架和DNA相互作用蛋白。最近在结构-活性关系（SAR）研究、结合分析及临床前评估方面的进展促进了骨架的优化，以克服耐药突变并改善药代动力学特性。总体而言，临床和实验证据表明喹唑啉衍生物是开发下一代靶向抗癌药物的强大平台。
引言
癌症继续对全球健康构成严峻挑战，这主要是由于其分子复杂性、遗传异质性和高度适应性。1有效的治疗干预需要深入理解致癌信号网络，因为传统治疗方法（包括手术、化疗和放疗）往往选择性差、系统性毒性高，并且容易产生药物耐药性。2现代肿瘤学策略的最新进展，如靶向治疗、纳米医学、基于干细胞的疗法、光动力疗法和精准肿瘤学，已经改变了治疗格局。3其中，小分子靶向疗法因其口服生物利用度、细胞内渗透性和对癌症分子病变的高度特异性而脱颖而出，使得单药治疗和联合治疗方案既能提高疗效又能减少副作用。4,5
含有氮的杂环化合物在药物化学中是备受青睐的骨架，因其结构多样性和广泛的生物活性而受到赞誉。6值得注意的是，许多获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗癌药物都来源于这类化合物。7在喹唑啉类化合物中，喹唑啉衍生物尤为突出，它们在多种癌细胞类型中表现出明确的促凋亡活性。8除了抗癌潜力外，喹唑啉还具有多种药理活性，如抗炎、抗病毒、抗疟疾、抗菌和调节代谢的作用。9最新研究还揭示了它们通过抑制关键致癌通路和生存通路来抑制肿瘤生长的能力，包括抑制RTKs（如EGFR、HER2、VEGFR、FGFR和c-Met）以及非受体丝氨酸/苏氨酸激酶（如Aurora激酶、CDKs、HPK1）和PI3K/AKT/mTOR轴的成分。10此外，一些喹唑啉衍生物还作为表观遗传调节剂或DNA相互作用蛋白的抑制剂发挥作用，包括组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）、多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）、蛋白赖氨酸甲基转移酶（PKMTs）、胸苷酸合成酶（TS）和拓扑异构酶，同时还能调节与药物耐药性相关的转运蛋白，如乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）。多个基于喹唑啉的抗癌药物的获批和开发进一步强调了其临床意义（表1）。
本文全面系统地概述了喹唑啉衍生物作为靶向抗癌剂的机制特性。通过系统分析它们的分子靶点、作用机制、临床进展和结构-活性关系（SAR），我们旨在突出喹唑啉骨架的治疗潜力，并为其在下一代抗癌药物发现中的合理优化提供战略指导。
部分内容摘录
EGFR抑制剂
EGFR属于红系肿瘤基因B（ErbB）家族的酪氨酸激酶受体，该家族成员的过表达或突变在许多癌症中普遍存在。每个EGFR家族成员都包含一个细胞外配体结合域、一个跨膜螺旋和一个含有激酶区域的细胞内域。32EGFR在维持上皮组织中起着重要作用；然而，其失调会导致上皮转化。
结论与展望
喹唑啉衍生物已成为靶向癌症治疗中的重要骨架，对多种分子靶点具有广谱抑制作用，包括RTKs（如EGFR、VEGFR、HER2、FGFR）、丝氨酸/苏氨酸激酶（如CDKs、Aurora激酶、PI3K/AKT/mTOR）和表观遗传调节剂（如HDAC、LSD1）。它们的多功能性不仅源于其明确的结合药效团，还源于其结构适应性。
作者贡献声明
郝哲龙：撰写与编辑，初稿撰写。孟洁夫：撰写与编辑，监督，资金获取，概念构思。辛倩茜：撰写与编辑，监督，资金获取，概念构思。刘从军：撰写与编辑。王波：监督，概念构思。雅高：监督，概念构思。刘慧敏：监督，概念构思。郑一超：监督。刘洪敏：监督，概念构思。戴星杰：撰写与编辑，监督。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了河南省自然科学基金（252300421127）、国家自然科学基金（U21A20416, 82020108030, 82204213）、河南省教育厅高等教育重点研究项目（22ZX008）、河南省青年人才计划、河南省重点研发项目（241111312500）以及河南省关键研究与发展项目（251111310300）的支持。
