综述：铱和铼配合物在光动力和声动力疗法中的应用：机制洞察与治疗潜力

《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》：Iridium and rhenium complexes in photodynamic and sonodynamic therapy: mechanistic insights and therapeutic potential

本文系统综述了光动力疗法（PDT）和超声动力疗法（SDT）的互补机制，重点分析铱（III）和锕（I）金属配合物作为新型敏化剂的光物理特性、氧化应激途径及临床转化挑战，提出通过多模态设计、纳米载体优化及免疫协同策略提升治疗效能。

　　癌症仍然是全球范围内主要的健康问题之一，对人类的健康和生命质量造成严重影响。尽管在靶向治疗、免疫治疗、化疗和手术等领域取得了诸多突破，但癌症治疗仍面临诸多挑战，包括治疗耐药性、剂量限制性毒性、晚期诊断以及肿瘤微环境（TME）中的各种障碍，如缺氧和不良的血流供应。这些限制促使科学家不断探索新的治疗策略，以提高治疗效果并减少副作用。近年来，光动力疗法（PDT）和声动力疗法（SDT）因其独特的治疗机制和可结合影像学与免疫调节的优势，成为癌症治疗领域的研究热点。

PDT和SDT的核心理念是通过外部物理能量源（如光或超声波）激活光敏剂，使其在肿瘤部位产生具有细胞毒性的物质。这种方法能够在时间和空间上精确控制治疗过程，从而减少对正常组织的损伤。PDT主要依赖于光的照射，而SDT则利用超声波作为激活能量。这两种疗法在治疗机制上具有一定的相似性，但也存在显著差异。例如，PDT依赖于氧气的存在，而SDT则可以在低氧或缺氧环境下发挥效果，这使其在某些特定类型的肿瘤治疗中更具优势。

PDT的治疗效果主要依赖于光敏剂的光物理性质，如其吸收光谱、三重态寿命以及产生的活性氧（ROS）种类。光敏剂在吸收光子后被激发至三重态，随后通过能量转移或电子转移机制产生ROS，这些物质能够破坏细胞膜、蛋白质和DNA等关键结构，从而诱导细胞死亡。然而，PDT存在一些显著的局限性，例如光的穿透深度有限，通常只能达到几毫米到几厘米的范围，这使得PDT在治疗深部或大面积肿瘤时面临挑战。此外，PDT依赖于氧气的存在，而许多实体瘤内部存在缺氧区域，这会显著降低PDT的治疗效果。因此，研究者们正在开发新型的光敏剂，以克服这些障碍。

SDT则利用超声波作为激活能量，其优势在于超声波能够穿透更深层的组织，因此在治疗深部肿瘤时具有更大的潜力。超声波通过声空化、声致发光、机械微流和热/非热声化学反应等多种机制发挥作用。其中，声空化是最主要的机制之一，它涉及微泡或纳米泡在超声波作用下的形成、震荡和破裂。这种剧烈的物理过程可以产生高能量的局部环境，进而引发水的声裂解，生成羟基自由基等ROS，这些物质能够破坏肿瘤细胞并诱导其死亡。此外，超声波还可以通过机械作用增强细胞膜的通透性，促进药物或光敏剂的渗透，提高治疗效果。

尽管SDT在深部肿瘤治疗中展现出潜力，但其发展仍处于早期阶段，面临诸多挑战。例如，超声波参数的优化（如频率、强度、脉冲结构）对于实现有效的治疗至关重要，但这些参数的调整需要精确控制，以避免对健康组织造成损伤。此外，SDT的治疗效果还受到局部微环境的影响，如是否存在空化核（微泡或纳米滴）以及组织的物理特性等。因此，SDT的临床应用需要在光敏剂设计和超声波设备开发之间进行协同创新，以确保治疗的安全性和有效性。

相比之下，PDT在临床应用方面更为成熟，已有多种光敏剂被批准用于治疗各种浅表性或可经腔道接触的肿瘤类型。然而，这些已批准的光敏剂在实际应用中也存在一定的局限性，如较长的皮肤光敏期（需要患者在治疗后进行数周的光保护）、吸收光谱范围有限、肿瘤选择性不足以及在某些组织中的治疗指数较窄。因此，研究人员正在致力于开发新一代的光敏剂，以提高其治疗效果和临床适用性。

在这一背景下，过渡金属配合物，尤其是铱（Ir）和铼（Re）的配合物，因其独特的光物理和化学性质，成为PDT和SDT研究中的重要方向。这些配合物具有强的自旋轨道耦合效应，能够有效促进自旋交叉（ISC），从而延长三重态寿命，提高ROS生成效率。此外，铱和铼配合物还具有良好的光稳定性、可调节的发光特性以及适合功能化修饰的配位环境，使其在光敏剂设计中具有极大的灵活性。

铱配合物，尤其是铱（III）的咔唑-苯并菲啉类配合物，因其强的磷光特性、可调的发射波长范围以及高效的自旋轨道耦合效应，被广泛研究用于PDT和SDT。这些配合物可以通过调整配体结构来优化其光物理性能，例如通过引入电子供体或受体基团来调节其氧化还原电位，从而增强其在缺氧环境下的活性。此外，一些铱配合物还可以通过近红外（NIR）或双光子吸收机制实现更深的组织穿透，这使得它们在治疗深部肿瘤时具有更大的优势。

铼配合物，尤其是铼（I）的三羰基类配合物，因其独特的光化学性质和良好的生物相容性，也被视为潜在的光敏剂。这些配合物能够通过金属到配体的电荷转移（MLCT）机制产生高效的ROS，并且在光照射下表现出良好的稳定性，使其适用于多次治疗。此外，一些研究还表明，铼配合物可能在声动力治疗中发挥作用，例如通过声能转化或作为空化核在纳米载体中发挥作用。这些特性使得铼配合物在PDT和SDT领域都具有广阔的应用前景。

为了提高光敏剂的治疗效果和临床转化潜力，研究人员正在探索多种策略。例如，通过设计具有靶向功能的光敏剂，可以提高其在肿瘤部位的积累，减少对正常组织的毒性。同时，利用纳米载体技术，可以改善光敏剂的溶解性、循环半衰期和肿瘤靶向能力。此外，通过结合影像学技术，如利用光敏剂的发光特性进行实时监测，可以更精确地控制治疗剂量，提高治疗的安全性和有效性。

在临床研究方面，PDT已经取得了一定的进展，但其应用仍受到多种因素的限制。例如，如何在不同类型的肿瘤中优化光敏剂的剂量和照射条件，以实现最佳的治疗效果，仍然是一个重要的研究课题。而SDT虽然在实验室研究中表现出良好的潜力，但其临床转化仍需进一步验证。目前，SDT的研究主要集中在初步的安全性和可行性评估，尚未形成统一的治疗标准和剂量计算方法。

综合来看，PDT和SDT在癌症治疗中各具优势，但也面临不同的挑战。PDT在浅表性肿瘤治疗中具有较高的临床成熟度，而SDT则在深部肿瘤治疗中展现出更大的潜力。为了进一步提高这两种疗法的临床转化率，需要在光敏剂设计、设备开发和治疗参数优化等方面进行深入研究。同时，探索PDT与SDT的协同作用，以及将它们与免疫治疗或其他疗法结合，可能为癌症治疗带来新的突破。

铱和铼配合物因其独特的化学和物理性质，成为PDT和SDT领域的重要研究对象。这些配合物不仅能够克服传统光敏剂的一些局限性，如光穿透深度和氧气依赖性，还能够通过多种策略提高其治疗效果。例如，通过调整配体结构，可以优化其光物理性能，使其更适合在特定的肿瘤微环境中发挥作用。此外，结合纳米载体技术，可以提高光敏剂的稳定性和靶向性，从而增强其在体内的治疗效果。

未来，随着对光敏剂设计和治疗策略的不断优化，PDT和SDT有望在癌症治疗中发挥更大的作用。研究人员需要进一步探索这些配合物的光化学行为，以及其在不同治疗模式下的表现。通过系统的机制研究和结构-活性关系分析，可以为下一代光敏剂的设计提供理论依据和技术支持。同时，加强临床前研究和临床试验，将有助于推动这些新型治疗手段的广泛应用。

总之，PDT和SDT作为两种重要的癌症治疗策略，各自具有独特的优势和局限性。铱和铼配合物因其良好的光物理和化学性质，成为这两种疗法中的重要候选材料。通过深入研究这些配合物的性能和应用潜力，可以为癌症治疗提供更加精准和高效的解决方案。未来的研究应聚焦于如何优化这些配合物的性能，使其在不同的治疗场景中发挥最佳效果，并推动其从实验室研究向临床应用的转化。