《Bioorganic Chemistry》：Novel 1-Methylquinazoline and 1-Methylquinoxaline derivatives targeting FtsZ protein: Potent antibacterial agents against gram-positive bacteria
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新型1-甲基喹唑啉/喹诺啉衍生物的抗菌活性研究，发现C9化合物对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的MIC值分别为0.125和0.0625 μg/mL，优于利奈唑胺和万古霉素，其机制为促进FtsZ蛋白聚合抑制细菌分裂，且低毒性和快速杀菌特性显著，为多重耐药菌治疗提供新策略。
张申妍|丁航|马阳春|孔月|郭婷|陈伟进|薛杰|董家乐|马书涛
山东省药物化学系，山东大学齐鲁医学院药学院药物活性优化与评价重点实验室，中国山东省济南市250012
摘要
细菌耐药性的持续增加以及多重耐药菌的出现对公共卫生行业构成了巨大威胁。为应对这一挑战，我们设计并合成了一系列新型1-甲基喹唑啉和1-甲基喹唑啉衍生物，这些衍生物对革兰氏阳性菌表现出显著的抑制活性。生物活性测定结果显示，主要化合物C1和C9的抑制效果明显优于阳性对照药物利奈唑胺和万古霉素，对典型革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌ATCC 25923，MIC = 0.125 μg/mL；枯草芽孢杆菌ATCC 9372，MIC = 0.0625 μg/mL）具有优异的抗菌效果。进一步研究表明，C9具有低溶血毒性、快速杀菌动力学特性以及低诱导细菌耐药性的优势。利用小鼠败血症模型进行的体内实验表明，C9的治疗效果与利奈唑胺相当。机制研究证实，C9通过促进FtsZ蛋白聚合来干扰细菌的正常分裂，从而发挥高效的抗菌作用。这些发现表明，C9是一种有前景的候选分子，为解决公共卫生行业中多重耐药菌问题提供了新的策略。
引言
抗生素的出现彻底改变了人类在面对传染病时无助的处境，为人类生命和健康提供了重要保障[1]。然而，细菌耐药性的不断加剧已成为全球公共卫生领域面临的严峻挑战[2]。多重耐药菌的传播对人类健康和公共卫生行业构成了威胁[3]。多重耐药菌引起的感染难以治疗，并显著增加了死亡率。根据英国抗菌素耐药性评估报告，到2025年，耐药性感染可能导致全球每年有1000万人死亡[4,5]。多重耐药菌的传播已成为公共卫生行业发展中不可忽视的问题[6]。因此，开发具有全新作用机制的新抗菌药物并补充药物储备已成为一项必要且不可避免的任务[7][8][9][10]。
丝状温度敏感蛋白Z（FtsZ）是一种具有GTP酶活性的关键蛋白，它启动并参与整个细菌分裂过程[11,12]。FtsZ具有以下特点：①普遍性：它广泛存在于各种细菌甚至许多古菌的细胞质中；②保守性：在16种细菌分裂必需蛋白中，FtsZ的保守性最高，大多数致病菌中的变异最小；③特异性：尽管FtsZ与人类微管蛋白同源，但它们的蛋白质结构和序列存在显著差异[13,14]。因此，FtsZ可以被视为一个极具潜力的新抗菌靶点[15][16][17]。开发针对FtsZ的新抗菌药物以破坏细菌的正常分裂并最终消灭细菌是一个可行的选择[18,19]。
目前，文献中报道的针对FtsZ的抗菌剂中，血根碱和紫菜碱衍生物表现出显著的抗菌活性[20]。据信它们通过与FtsZ的疏水裂隙结合，阻碍Z环的组装，从而阻止细菌细胞分裂[21]。Kelly及其同事基于血根碱和紫菜碱的结构设计合成了一系列3-苯基异喹啉季铵盐衍生物，其中许多衍生物对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的肠球菌（VRE）也表现出强烈的抗菌效果（图S1）。这突显了血根碱和紫菜碱提供的优秀抗菌骨架[23]。因此，我们采用了血根碱和紫菜碱骨架中的2-甲基异喹啉盐结构，并简化其分子骨架，得到了2-甲基异喹啉-2-ium盐结构。该结构保留了天然产物的平面结构和良好的疏水性，便于进入细菌细胞末端的狭小疏水裂隙。生物等效替换[24,25]是一种常用的有效策略，通过替换特定功能基团来合理修饰先导化合物[26]。在此研究中，我们将2-甲基异喹啉盐结构中的吡啶环替换为吡嗪环，得到了1-甲基喹唑啉-1-ium骨架，以增强其与细菌疏水结合口袋的相互作用。在之前的研究中，我们发现苯并噻唑和苯乙烯基团不仅能靶向FtsZ，还表现出显著的抗菌活性[27,28]。因此，我们在吡嗪环的不同位置引入苯并噻唑和苯乙烯基团，设计了A系列化合物。鉴于A系列化合物的抗菌活性，我们选择了保留单链芳香乙烯基团的修饰方法，从而设计了B系列化合物。此外，在A系列的基础上，我们修改了吡嗪环上的氮原子位置，生成了吡啶环，得到了1-甲基喹唑啉-1-ium骨架。在2位引入不同的取代苯乙烯基团，在4位引入苯并噻唑药效团，从而设计了C系列化合物（图1）。
化学部分
合成方法
A1是根据方案1中描述的方法合成的。苯-1,2-二胺在NH4Cl存在下环化生成2,3-二甲基喹唑啉（1）。2-(甲基硫)苯[d]噻唑经过甲基化生成3-甲基-2-(甲基硫)苯[d]噻唑-3-ium碘化物（2）。甲基化后，中间体1与中间体2偶联，生成(Z)-1,3-二甲基-2-((3-甲基苯[d]噻唑-2(3H)-基)甲基)喹唑啉-1-ium碘化物（A1）。
A2-A4也是通过类似方法合成的
结论
总结来说，我们合理设计并合成了一系列具有潜在抗菌活性的新型1-甲基喹唑啉和1-甲基喹唑啉衍生物。体外生物评估表明，这些化合物对革兰氏阳性菌具有抗菌活性，其中B系列和C系列中的一些化合物表现出特别有希望的结果。值得注意的是，C9显示出强大的抗菌效果，对金黄色葡萄球菌ATCC的MIC值分别为0.125 μg/mL和0.0625 μg/mL。
一般化学信息
本研究中使用的所有化学品和试剂均为商业购买的产品，无需进一步纯化。使用0.25 mm硅胶GF254板进行薄层色谱（TLC）以监测反应进度。柱层析分离使用200–300目的硅胶。熔点测量使用未经校正的RY-1仪器进行。核磁共振（NMR）谱在Bruker AVANCE III 10600光谱仪上记录，操作频率为400或600 MHz，溶剂为四甲基硅烷（TMS）。
作者贡献声明
张申妍：验证、方法学研究、数据分析、概念构建。
丁航：初稿撰写、方法学研究、数据分析。
马阳春：数据分析。
孔月：数据分析。
郭婷：数据分析。
陈伟进：数据分析。
薛杰：数据分析。
董家乐：数据分析。
马书涛：撰写、审稿与编辑、验证、方法学研究、资金筹集、数据分析。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号：81973179）的财政支持。
