综述：壳聚糖和壳寡糖作为多功能治疗剂，用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）

《Carbohydrate Polymers》：Chitosan and chito-oligosaccharides as multifunctional therapeutics for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制复杂，涉及肠道-肝脏轴失调、氧化应激、炎症及脂质代谢紊乱。壳聚糖及衍生物通过增强肠道屏障功能、调节菌群结构、抑制脂质合成酶（如ACC、FAS）、激活AMPK/PPARα通路改善脂质代谢，同时抑制NF-κB炎症通路和减轻氧化损伤，临床前及初步临床研究显示其安全性和疗效。

　　MASLD，即代谢功能障碍相关脂肪性肝病，是一种近年来在全球范围内迅速上升的慢性肝损伤的主要原因。该疾病原本被称为代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但随着研究的深入，科学家们发现这些名称未能准确反映疾病的复杂性，因此在2023年引入了MASLD这一更全面的术语。MASLD与多种代谢异常密切相关，包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应以及肠道菌群失衡。这些因素共同作用，导致肝细胞内脂肪过度积累，从而引发一系列病理生理变化，最终可能导致肝脂肪变性、肝炎、肝纤维化甚至肝硬化。

肝作为人体主要的代谢器官，承担着调节血糖和脂质平衡的重要职责。在MASLD的背景下，肝脏功能的紊乱不仅影响了自身的健康，还对全身代谢产生了深远的影响。随着全球肥胖率和代谢综合征发病率的上升，MASLD的患病率也在不断攀升，成为公共卫生领域的一大挑战。特别是在儿童和青少年群体中，MASLD的高发率提示我们需要更加关注这一疾病对年轻一代健康的威胁。

MASLD的发病机制复杂，涉及多个相互关联的病理生理过程。其中，“多打击”假说被认为是解释MASLD发生发展的主流理论。该假说指出，MASLD的形成是多种因素共同作用的结果，包括饮食摄入过多、缺乏运动、遗传易感性以及肠道菌群的改变。这些因素在不同个体中的表现形式和相互作用方式存在差异，从而导致了MASLD的多样性与地区性差异。例如，一些研究发现，北美和南美的MASLD患病率较高，分别达到了35.7%和35.3%，而非洲的患病率相对较低，约为13%。这一差异可能与当地的饮食习惯、生活方式以及遗传背景有关。

在MASLD的发展过程中，胰岛素抵抗是一个关键的诱因。胰岛素抵抗不仅影响了身体对葡萄糖的利用，还促进了脂肪的异常代谢。当胰岛素信号传导受阻时，脂肪分解过程被激活，导致大量游离脂肪酸（FFA）进入肝脏。与此同时，肝脏内的脂肪合成过程也被增强，进一步加剧了脂肪堆积。这种代谢失衡使得肝脏处于一种“过载”状态，无法有效处理脂肪，从而导致脂毒性物质的积累。脂毒性物质不仅损害肝细胞的功能，还会引发氧化应激和内质网应激，最终激活炎症小体，导致肝细胞凋亡和炎症反应的增强。

炎症反应在MASLD的进展中起着至关重要的作用。慢性炎症不仅加重了肝脏损伤，还可能扩散至其他器官，形成全身性的代谢紊乱。研究表明，MASLD患者体内存在大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β），这些因子通过多种途径促进炎症反应和肝纤维化的形成。此外，抗炎因子如白细胞介素-10（IL-10）和脂联素（adiponectin）在调节炎症过程中也发挥着重要作用，但它们的水平往往在MASLD患者中降低，无法有效抑制炎症反应。

为了应对MASLD带来的健康挑战，研究者们正在探索多种潜在的治疗策略。传统的药物治疗虽然在一定程度上能够缓解症状，但其效果有限且存在一定的副作用。因此，寻找更安全、有效的替代疗法成为当前研究的重点。在这一背景下，壳聚糖及其寡糖衍生物因其多样的生物活性和良好的安全性而受到广泛关注。壳聚糖是由甲壳类动物外壳中提取的天然多糖，经过碱性或酶解处理后，可以转化为壳聚糖寡糖。这些化合物具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、降胆固醇和免疫调节等多种功能，被认为在MASLD的治疗中具有广阔的前景。

壳聚糖和壳聚糖寡糖通过多种机制发挥作用。首先，它们能够调节肠道菌群的组成，促进有益菌的生长，从而改善肠道微生态平衡。肠道菌群的改变不仅影响了营养物质的吸收，还可能通过影响免疫系统的功能，减少肠道屏障的破坏，降低脂多糖（LPS）的跨膜转移，从而减轻肝脏的炎症反应。其次，壳聚糖和壳聚糖寡糖能够增强脂肪酸的氧化过程，减少脂肪在肝脏中的堆积。这一过程有助于恢复肝脏的脂质代谢平衡，降低脂毒性物质的积累。此外，这些化合物还能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，提高肝脏的抗氧化能力，减少氧化应激对肝细胞的损伤。

壳聚糖和壳聚糖寡糖的这些作用机制使其成为MASLD治疗的有力候选。在动物实验和初步的临床研究中，壳聚糖和壳聚糖寡糖均显示出显著的保护效果。例如，研究表明，壳聚糖能够减少肝脏脂肪的积累，降低炎症水平，而壳聚糖寡糖则能够增强抗氧化酶的活性，调节肠道菌群，从而减轻MASLD的严重程度。这些发现为壳聚糖和壳聚糖寡糖在MASLD治疗中的应用提供了坚实的理论基础。

然而，尽管壳聚糖和壳聚糖寡糖在实验室研究中表现出良好的效果，但在临床应用方面仍存在一些挑战。目前的临床试验规模较小，干预时间较短，剂量不一致，且缺乏对关键指标如肝纤维化进展和肝硬化形成的有效评估。因此，进一步的研究需要在这些方面进行优化，以提高治疗效果的可靠性和可重复性。此外，壳聚糖和壳聚糖寡糖的配方优化也是临床转化过程中需要关注的问题。通过调整其分子量、脱乙酰度以及与其他成分的组合，可以进一步提高其生物利用度和治疗效果。

除了药物治疗，生活方式的调整也是MASLD管理的重要组成部分。饮食控制、增加体力活动以及改善睡眠质量等措施能够有效降低MASLD的发病风险，并在一定程度上缓解症状。然而，对于已经患有MASLD的患者，这些措施的实施往往面临诸多困难。因此，开发一种能够与生活方式干预相结合的新型治疗方法，如壳聚糖和壳聚糖寡糖，可能为MASLD患者提供更全面的治疗方案。

综上所述，壳聚糖和壳聚糖寡糖在MASLD的治疗中展现出巨大的潜力。它们不仅能够通过调节肠道菌群、增强脂肪酸氧化、降低氧化应激和炎症反应等多重机制改善肝脏健康，还具有良好的安全性和可持续性。随着相关研究的不断深入，壳聚糖和壳聚糖寡糖有望成为MASLD治疗的重要工具，为患者提供更有效的治疗选择。未来的研究需要进一步探索这些化合物的作用机制，优化其配方，并开展更大规模的临床试验，以验证其在MASLD治疗中的实际效果。