炎症性肠病中黏蛋白特征的系统评价：表达模式、多态性及翻译后修饰的临床意义

《Inflammatory Bowel Diseases》：Clinical Significance of Mucin Signatures in Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review of Their Expression Patterns, Polymorphisms, and Post-translational Modifications

本刊推荐：为解决炎症性肠病(IBD)中黏蛋白表达不一致的共识缺失问题，研究人员系统评价了69项研究(1993-2025)，揭示MUC2蛋白表达下调、MUC1/MUC5AC/MUC6上调等关键特征，证实黏蛋白多态性(如MUC2-V116M)与IBD易感性相关，其翻译后修饰异常可作为屏障功能障碍的新型生物标志物。

　　

当我们谈论炎症性肠病(IBD)时，往往聚焦于免疫细胞异常或肠道菌群失衡，却容易忽略一道至关重要的物理防线——肠道黏液屏障。这道由黏蛋白(mucin)构成的凝胶层，如同守护肠道上皮的"智能护城河"，不仅被动阻挡病原入侵，更主动参与免疫调节和细胞信号传导。然而这道屏障在IBD患者体内究竟发生了什么变化？是哪些黏蛋白在作祟？这些问题至今缺乏系统解答。

发表在《Inflammatory Bowel Diseases》的最新系统评价为我们揭开了这道谜题。由比利时安特瓦普大学Annemieke Smet博士领衔的研究团队，对近30年来的69项研究进行抽丝剥茧的分析，首次全面描绘了IBD中黏蛋白表达的"分子地图"。

研究人员采用PRISMA系统评价指南，检索PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库(1993年2月至2025年1月)，运用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评估。研究聚焦黏蛋白在转录水平、蛋白表达、基因多态性和翻译后修饰四个维度的变化，特别关注炎症状态、疾病亚型(溃疡性结肠炎UC和克罗恩病CD)及解剖位置的差异。

分泌型黏蛋白表达特征

MUC2作为肠道最主要的凝胶形成型黏蛋白，展现出最引人注目的矛盾现象：虽然mRNA表达基本不变，但蛋白质表达却显著下调。更深入的研究发现，IBD患者结肠黏液层中MUC2浓度降低约40%，且存在糖基化不足和硫酸化减少等翻译后修饰异常。这些改变直接导致黏液层防御功能削弱，细菌穿透风险增加。

相反，通常不在肠道表达的MUC5AC却在炎症部位异常上调，这种"异位表达"与疾病严重程度正相关。研究显示70%的UC患者结肠活检组织中可检测到MUC5AC蛋白，其表达模式与胃型化生特征相符。类似地，MUC5B和MUC6在溃疡相关细胞系(UACL)中也呈现显著上调，共同构成IBD特有的"胃型黏蛋白表达谱"。

跨膜黏蛋白的复杂角色

在跨膜黏蛋白家族中，MUC1的表现尤为突出。不仅mRNA和蛋白表达均上调，更出现低糖基化修饰，导致其蛋白核心暴露。这种结构改变可能触发自身免疫反应，已在部分UC患者血清中检测到抗MUC1抗体。功能研究表明MUC1具有"双面性"：在DSS结肠炎模型中促进炎症，而在T细胞转移模型中却抑制Th17反应。

MUC4的mRNA表达在炎症肠道组织中一致上调，但其蛋白水平变化却不显著。这种转录与翻译层面的脱节提示可能存在翻译调控或蛋白降解机制参与。值得注意的是，MUC13展现出与MUC1相似的"双刃剑"特性：其胞外段脱落可发挥保护作用，而胞内段却可能通过激活NF-κB通路加剧炎症。

基因多态性与剪接变体

研究还发现MUC2、MUC3A、MUC4、MUC13、MUC19、MUC21和MUC22等多个黏蛋白基因的多态性与IBD易感性相关。特别是MUC3A基因的VNTR区域稀有等位基因在UC患者中显著富集。

更令人惊喜的是，研究人员鉴定出多个黏蛋白mRNA剪接变体，包括缺失跨膜结构域的MUC4变体和结构严重截短的MUC5AC变体。这些异构体成功将炎症组织与健康组织区分开来，为IBD诊断提供了新型分子标记。

结论与展望

这项研究首次系统整合了IBD中黏蛋白改变的多维度证据，揭示其表达模式具有区域特异性和疾病亚型特异性。MUC2蛋白下调伴翻译后修饰异常、MUC1/MUC5AC等跨膜和异位黏蛋白上调，以及特定基因多态性和剪接变体，共同构成IBD黏液屏障功能障碍的分子基础。

这些发现不仅深化了对IBD发病机制的理解，更为临床实践带来重要启示：黏蛋白表达谱有望成为评估肠道屏障功能的新型生物标志物，其异构体分析可能实现IBD的精准分型，而针对特定黏蛋白的干预策略或将成为未来治疗的新方向。随着对黏蛋白生物学功能的深入探索，这道曾经被忽视的"智能护城河"正成为IBD诊疗的新焦点。